Новые методы лечения шизофрении

         Нейровоспалительная теория шизофрении возникла в результате исследований австрийского врача Юлиуса Риттера Вагнера фон Яурега, который наблюдал, что тифозная инфекция облегчает психотические симптомы пациентов (Wagner 1887 ). Основываясь на этих выводах, Торри и Петерсон в 1973 году предположили, что ослабленные ( вялотекущие)  воспалительные реакции являются ключевыми процессами в патогенезе шизофрении (Torrey and Peterson 1973 ).Активация COX-2 и последующая продукция простагландина вовлечены в патогенез различных неврологических расстройств. У трансгенных мышей с активированной нейрональной активностью COX-2, избыточно продуцирующих простагландины, развивается ухудшение памяти и дефицит аверсивного поведения. Более того, было показано , что простагландин Е ₂ увеличивает высвобождение глутамата в спинном мозге крыс и в культивируемых астроцитах , что может приводить к нейротоксическим эффектам. Исследователи сообщили, что в посмертных исследованиях наблюдалось снижение экспрессии простагландина E ₂ синтазы в лобной коре больных шизофренией. 

        Интересно, что все больше данных свидетельствуют о наличии корреляции между центральным и периферическим иммунологическим статусом при расстройствах центральной нервной системы. Более высокий уровень С-реактивного белка в периферической крови (СРБ) коррелировал с концентрацией СРБ в спинномозговой жидкости, ангедонией и выраженностью симптомов депрессии (Felger et al. 2018 ). Кроме того, повышенная концентрация СРБ в крови была связана с устойчивостью к лечению у пациентов с шизофренией.

        Сообщалось, что у пациентов с первым эпизодом шизофрении, а также с ее рецидивом наблюдалось повышение уровня IL-6 в сыворотке, фактора некроза опухоли α, IL-1β и интерферона-γ и снижение сывороточной концентрации противовоспалительного интерлейкина-10 (IL- 10). Кроме того, были доказаны  противовоспалительные периферические и центральные эффекты антипсихотических препаратов. Поскольку мозг больше не является иммунологически привилегированным участком, периферическое введение противовоспалительных агентов может быть многообещающим в лечении его заболеваний 

        Исследователями было показано, что внутрибрюшинное введение интерлейкина (IL) -1β, IL-6 и IL-2 стимулирует утилизацию дофамина (DA) в префронтальной коре, что приводит к дефициту DA, который связан с негативными симптомами при шизофрении. Циклооксигеназа-2 (COX-2), фермент, синтезирующий простагландины, участвующие в воспалительных процессах, ингибирует длительную потенциацию (LTP) в зубчатой ​​извилине крысы, указывая на роль COX-2 в процессах памяти и обучения. Было обнаружено, что COX-2 конститутивно экспрессируется как в корковых, так и в гиппокампальных нейронах и зависит от активности рецептора N- метил-D-аспартата (NMDA). Экспрессия COX-2 может быть заметно повышена в астроглии и микроглии при наличии воспалительных стимулов. Было показано, что ингибиторы ЦОГ-2 облегчают нарушения  памяти на модели диабетических крыс , модели болезни Альцгеймера на крысах и на людях с первым эпизодом шизофрении. 

      Аномальный уровень кинуреновой кислоты (KYNA) участвует в патогенезе нарушений центральной нервной системы. В мозге KYNA синтезируется из кинуренина (KYN) с помощью кинуренинаминотрансфераз (KAT), преимущественно изофермента KAT II. Блокирование ионотропных рецепторов глутамата (GLU) является основным клеточным эффектом KYNA. Высокие уровни KYNA были связаны с психотическими симптомами и когнитивной дисфункцией. Поскольку иммунологический дисбаланс и нарушение глутаматергической нейротрансмиссии являются одним из важнейших процессов при неврологических расстройствах , интересно  проанализировать действие противовоспалительных агентов, ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2): целекоксиба, нифлумовой кислоты и парекоксиба, на KYNA синтез и активность KAT II в мозге крысы in vitro. Нифлумовая кислота и парекоксиб дозозависимым образом снижают продукцию KYNA и активность KAT II в коре головного мозга крысы in vitro, тогда как целекоксиб был неэффективен. Результаты молекулярного докинга позволяют предположить, что нифлумовая кислота и парекоксиб взаимодействуют с активным центром KAT II. В заключение стоит отметить , что нифлумовая кислота и парекоксиб являются двойными ингибиторами ЦОГ-2 и КАТ II. Нейропротекторное действие ингибитора ЦОГ-2, 5,5-диметил-3- (3-фторфенил) -4- (4-метилсульфонил) фенил-2 ((5) Н) -фуранона (ДФУ) на NMDA-опосредованное повреждение мозжечка также были представлены в гранулярных клетках. 

      Связь между  воспалительной системой и глутаматергической нейротрансмиссией была установлена  после наблюдений, согласно которым  антагонисты NMDA-рецепторов, включая дизоцилпин (MK-801), фенциклидин и кетамин, могут вызывать симптомы шизофрении и когнитивные нарушения. Интересно, что кетамин, как сообщалось, индуцирует экспрессию IL-6 в нейрональных культурах, что указывает на связь между провоспалительными цитокинами и психотомиметическим эффектом кетамина. В связи с этим было показано, что атипичные антипсихотики обладают нейропротективной способностью, ингибируя индуцированную воспалением активацию микроглии и продукцию активных форм кислорода в культурах корковых нейронов-глии и снижения уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке мышей, обработанных липополисахаридом. Сообщалось об антагонизме в отношении NMDA-рецептора некоторых антипсихотических средств в нейронах головного мозга крыс , а также о снижении экспрессии субъединиц NMDA-рецептора в таламусе крысы, что может стимулировать негативные симптомы и ограничивать клиническую эффективность этих препаратов.

       Кинуреновая кислота (KYNA), метаболит триптофана, является антагонистом ионотропных глутаматных рецепторов широкого спектра действия. Кинуренинаминотрансферазы (KAT) катализируют необратимое превращение кинуренина (KYN) в KYNA. Из четырех изоферментов KAT KAT II является основным изоферментом, ответственным за синтез KYNA мозга. С одной стороны, KYNA является общепризнанным противоэпилептическим и нейропротективным средством,  с другой стороны, повышенные уровни KYNA в мозге были связаны с негативными симптомами шизофрении и снижением когнитивных функций. Поскольку гипофункция глутаматергической передачи сигналов является еще одним важным фактором в патогенезе шизофрении, модуляция производства кортикальной KYNA стала новой мишенью в лечении шизофрении.

     Предполагают, что эффект парекоксиба - селективного ингибитора ЦОГ-2, связан с ингибированием ткани KAT II. Возможно,  ​​следует ожидать большего количества KYN, доступного для синтеза KYNA, в периферических тканях и в мозге, поскольку KYN хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, в то время как KYNA очень плохо. Поскольку KAT II ответственен за приблизительно 75% синтеза KYNA в различных областях мозга, с менее заметным эффектом в периферических тканях , прямое ингибирование KAT II парекоксибом , по-видимому, ответственно за снижение  KYNA мозга. В литературе сообщалось, что парекоксиб может нарушать образование KYNA за счет уменьшения количества доступного KYN. Это было подтверждено другими исследованиями, показывающими, что ингибитор ЦОГ-2 -  целекоксиб ингибирует индоламиновую 2,3-диоксигеназу (IDO) - фермент, ответственный за ограничивающую скорость пути трансформации кинуренина. В свете этих исследований содается впечатление , что такая сложная модуляция синтеза KYNA ингибиторами COX-2 может обеспечить благоприятные эффекты при некоторых нарушениях центральной нервной системы.

       Действительно, роль ингибиторов ЦОГ-2 в нарушениях памяти уже была рассмотрена. Парекоксиб, вводимый внутрибрюшинно в течение 21 дня мышам ICR, улучшал характеристики памяти при распознавании нового объекта и тестах Y-лабиринта. Также было показано положительное влияние парекоксиба на кратковременную память у крыс после спленэктомии .  Лечение рофекоксибом в течение 7 дней крыс, получавших эксайтотоксический агент квискваловую кислоту, значительно ослабляло активацию глии и уменьшало высвобождения коркового ацетилхолина. Холинергическая гипофункция, связанная с нарушением памяти и активацией астроцитов, также оказалась ниже у крыс после 7 дней перорального введения рофекоксиба. Сообщалось, что парекоксиб, вводимый внутривенно, снижает активность дофаминергических нейронов у мышей, нокаутированных по кинуренин-3-монооксигеназе - новой модели шизофрении на животных. Также сообщалось, что парекоксиб снижает частоту послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после тотальной артропластики колен.  Аналогичные результаты были представлены  у пожилых пациентов, которые получали парекоксиб до проведения общей анестезии. Тем не менее, целекоксиб не смог улучшить когнитивные способности в рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с болезнью Альцгеймера (ADAPT Research Group et al. 2008 ), тогда как, по мнению других исследователей, наблюдалось ингибирование снижения когнитивных функций после введения целекоксиба. Ограниченная эффективность целекоксиба в ингибировании синтеза KYNA может быть частично ответственна за противоречивые результаты препарата у пациентов с нарушением памяти или шизофренией. 

        Следует подчеркнуть, что ингибиторы ЦОГ-2 по-разному влияют на активность КАТ II, и эти эффекты, по-видимому, не связанымежду собой . Нифлумовая кислота обладает сходной селективностью по отношению к ЦОГ-2 по сравнению с целекоксибом.  Исследователи сообщали, что парекоксиб не влияет на активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 у кошек in vitro. Однако некоторые исследователи показывают, что нифлумовая кислота и парекоксиб являются эффективными ингибиторами активности KAT II и синтеза KYNA в мозге крысы in vitro, тогда как целекоксиб здесь неэффективен. 

         Согласно исследованиям на людях, повышенный уровень KYNA в префронтальной коре связан с когнитивными нарушениями, например , при шизофрении. В связи с этим ингибиторы KAT II в головном мозге неоднократно исследовались в качестве возможных новых агентов при лечении шизофрении. Отметим, что что парекоксиб является водорастворимым агентом , тогда как нифлумовая кислота является амфолитом.  Было показано быстрое ингибирование ЦОГ-2 в мозгу после внутривенного введения парекоксиба.