Новые подходы к лечению алкоголизма ( потребление алкоголя и гормоны )

   Достижения в области нейробиологии выявили нейронные системы, которые инициируют и поддерживают употребление алкоголя, и целенаправленная фармакологическая модификация нейротрансмиттеров или рецепторов этих нервных систем может помочь избавиться от алкогольной зависимости ( AD).  В моделях на животных часто выявляют фармакологические препараты, которые снижают потребление алкоголя у животных, предполагая, что подобные препараты могут снизить употребление алкоголя у людей. Тем не менее, успешное преобразование в безопасные и эффективные лекарства для человека в этих случаях все еще кажется далеким. 

  Лица, подверженные риску развития расстройства, связанного с употреблением алкоголя, постоянно демонстрируют дефицит торможения реакции, когнитивного контроля, эмоциональной регуляции, и у них часто диагностируют коморбидные психические расстройства. Сообщается в литературе также, что дети алкоголиков имеют нейропсихатрические расстройства. 

  Исследования на животных и людях показывают, что алкоголь воздействует на когнитивные процессы, избирательно взаимодействуя с цепями мозга и системами нейротрансмиттеров. Алкоголь по-разному влияет на поведение  на разных этапах жизни, и эти функции также могут различаться в зависимости от возраста, пола, статуса питания и семейного анамнеза алкоголизма. 

    Нейроэндокринология развивалась с начала ХХ века , причем,  более поздние достижения привели к открытию и пониманию большего разнообразия и функций гормонов. . Изменения уровня гормонов долгое время ассоциировались с употреблением алкоголя, а также с потенциальными методами лечения алкоголизма.  Чтобы гормоны функционировали должным образом, время и объем их высвобождения должны быть синхронизированы, а ткани-мишени должны иметь возможность точно реагировать на них. Алкоголь может нарушать функции желез, высвобождающих гормоны, и тканей-мишеней, вызывая тем самым серьезные медицинские последствия. Хроническое употребление алкоголя может способствовать изменению уровня гормонов, что, в свою очередь, может существенно повлиять на состояние питания, что приведет к недоеданию. Гормоны также важны , как фундаментальные причинные механизмы, связанные с тягой к алкоголю, лечением и связями с другими заболеваниями, вызванными алкоголизмом. 

    В этой заметке основное внимание будет уделено трем классам гормонов: гормоны питания/аппетита (лептин, грелин, гормон роста: GH, инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), адипонектин, гормоны щитовидной железы

    Гормоны аппетита 

    Имеются доказательства того, что поведение, связанное с  паотреблением алкоголем и поиском пищи, имеет общие нейронные связи. Например, люди с расстройствами пищевого поведения, такими как анорексия (распространенность 23% в течение жизни) и нервная булимия (распространенность 55% в течение жизни), имеют более высокую распространенность алкоголя и/или другие проблемы с наркотиками. Более того, в исследовании 672 женщин расстройства, связанные с употреблением алкоголя, были значительно более распространены у женщин с нервной анорексией с компульсивным перееданием и нервной булимией, чем у женщин только с нервной анорексией. Многие из нейротрансмиттеров и гормонов, которые, как сообщается, регулируют аппетит, также влияют на потребление алкоголя. 

    Лептин представляет собой нейропептид, секретируемый белыми адипоцитами и действующий как ключевой регулятор потребления пищи и расхода энергии, таким образом, играя важную роль в регуляции аппетита гипоталамуса. Лептин также регулирует ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA), которая участвует в нейробиологии тяги к алкоголю ( Adinoff et al. 2005 ), и несколько исследований предполагают роль лептина в нейробиологии тяги к алкоголю. Например, лептин может усиливать мотивацию к употреблению алкоголя у привыкших к нему мышей после отмены алкоголя. Точно так же у субъектов с зависимостью от алкоголя  уровень лептина в плазме значительно выше, чем у здоровых людей, и коррелирует с самооценкой тяги к наркотикам и снижается во время длительной отмены.  Кроме того, Kiefer et al. (2005) обнаружили связь между уровнем лептина в плазме и рецидивом алкогольной зависимости. Разница в концентрации лептина в плазме между 4-й неделей и исходным уровнем была обратно пропорциональна продолжительности воздержания. Повышение лептина было связано с ранним рецидивом, тогда как снижение лептина было связано с более длительной абстиненцией. В том же исследовании уровни лептина значительно снизились у пациентов, получавших фармакологическое лечение налтрексоном и акампросатом. Следует также отметить, что другие исследования, посвященные взаимосвязи между лептином и параметрами питания, не обнаружили кратковременных изменений уровней лептина у больных алкоголизмом. 

    Грелин представляет собой кишечный пептид из 28 аминокислот, действующий как эндогенный лиганд для рецептора стимулятора секреции гормона роста (GHS) . Растущий объем литературы демонстрирует ключевую роль грелина в контроле аппетита и потребления пищи. Впоследствии исследования перешли к изучению потенциальной роли грелина в алкоголизме. Доклинические исследования показывают, что грелин, вводимый централизованно в вентральную область покрышки (VTA), увеличивает внеклеточную концентрацию аккумбального дофамина , а грелин и этанол активируют холинергическую-дофаминергическую связь вознаграждения.  Аналогичные результаты были получены при периферических инъекциях грелина. Кроме того, введение грелина в VTA увеличивает потребление алкоголя в парадигме свободного выбора 2 бутылок алкоголя/воды, в то время как потребление алкоголя значительно снижается с использованием генетических и фармакологических моделей подавления передачи сигналов грелина, т.е. мышей с нокаутом рецептора грелина и использованием антагонистов рецептора грелина. В то время как исследования со здоровыми людьми последовательно сообщают, что потребление алкоголя резко снижает уровень грелина в плазме . Наблюдалась статистическая разница в уровне грелина между не воздерживающимися и воздерживающимися субъектами со статистически значимой разницей в исходных уровнях грелина, то есть уровни грелина были выше у тех лиц, которые употребляли алкоголь в течение 12-недельного периода исследования, в то время как исходные уровни грелина были ниже. ниже у тех, кто не пил . Кроме того, исходные уровни грелина достоверно и положительно коррелировали с большинством показателей тяги к алкоголю, оцененных в ходе исследования. 

    Физиологическая роль грелина, заключается в высвобождении гормона роста (GH). Высвобождение гормона роста находится под контролем нескольких гормонов, а также под контролем нейротрансмиттера, в частности гамма-аминомасляной кислоты (GABA), которая является ключевым нейротрансмиттером, участвующим в нейробиологии алкоголизма, учитывая высокую экспрессию рецепторов GABA в клетки гипофиза GH. В отличие от здоровых людей больные алкоголизмом теряют нормальное физиологическое высвобождение грелина  после приема баклофена. Несмотря на небольшую выборку, баклофен снижал уровни гормона роста, которые были связаны с более низкими показателями тяги к еде. Это приводит нас к гипотезе о потенциальной дозозависимой и зависящей от времени роли грелина в центральном механизме действия баклофена при тяге к алкоголю. 

   Инсулин вместе с С-пептидом секретируется (β)-клетками поджелудочной железы и участвует в регуляции гомеостаза глюкозы. Инсулин также играет важную центральную роль в поведении, связанном с аппетитом,  а также предполагается, что он играет роль при алкоголизме. Например, у плодовой мушки Drosophila melanogaster была продемонстрирована роль пути инсулин/рецептор инсулина в регуляции поведенческих реакций на алкоголь. На людях в серии из трех исследований изучалась взаимосвязь между инсулином в крови и тягой к алкоголю у людей с алкоголизмом. Результаты показали значительную положительную корреляцию между уровнем инсулина в крови и тягой к алкоголю. Кроме того, уровень инсулина сильно коррелировал с компульсивной подшкалой оценки тяги к алкоголю OCDS. Интересно, что эта положительная корреляция между инсулином и тягой присутствовала у активно пьющих пациентов с болезнью Альцгеймера, но исчезала у тех же пациентов после 12-недельного воздержания, что позволяет предположить, что связь между инсулином и тягой была специфичной для употребления алкоголя. Связь между инсулином и дофаминергической системой (в частности, с переносчиком дофамина; Pristupa et al., 1994 ).) может представлять собой возможное нейробиологическое объяснение этих результатов. Кроме того, корреляция между тягой к алкоголю и инсулином была несколько уникальной для инсулина. Фактически, в этих экспериментах также тестировались уровни С-пептида и IGF-1 в крови. С-пептид, отщепляемый при синтезе инсулина, продемонстрировал значительную корреляцию с тягой к алкоголю, подобно инсулину. Однако никакой корреляции между тягой к алкоголю и IGF-1, инсулиноподобным гормоном, вырабатываемым печенью, не было обнаружено ни во время активной фазы употребления алкоголя, ни во время воздержания.  Интересно, что была предложена связь между гомеостазом глюкозы, который находится под непосредственным контролем уровня инсулина, и поведением, связанным с алкоголем. Например, мыши C57BL с гипергликемией , а также крысы Wistar с непереносимостью глюкозы отдавали предпочтение этанолу.