В настоящее время мы являемся свидетелями глубокого кризиса в открытии новых лекарств для лечения психических расстройств. В фармакотерапии болезней психической сферы явный застой и мы начинаем жалеть о тех временах, когда новые методы лечения шизофрении, депрессии или биполярного аффективного расстройства были открыты случайным образом. И, действительно, подавляющее большинство препаратов здесь были обнаружены по счастливой случайности или были результатом бесконечных модификаций этих лекарственных средств.
Следует признать, что случайные открытия, основанные на проницательных клинических наблюдениях или извлечении данных из отдельных случаев , остаются верным вариантом, о чем свидетельствует предположение о том, что лечение сульфонилмочевиной и метформином снижает риск возникновения аффективного расстройства, а возможно, и его рецидива. Авторы подобных исследований сообщали, что пациенты с диабетом, принимающие сульфонилмочевину или метформин, имели более низкую частоту депрессии, чем люди, не принимающие эти антидиабетические средства. Опубликованные в литературе данные свидетельствуют также о том, что пиоглитазон - пероральный антидиабетический препарат, также обладает свойствами антидепрессанта. Гипотеза, которая привела авторов этого исследования к пиоглитазону, заключалась в том, что этот агент обладает противовоспалительными свойствами, что остается правдоподобным объяснением его профиля эффективности. Обнаружение общих звеньев патогенеза между депрессией и диабетом предполагают, что депрессия и диабет являются факторами риска друг для друга. Следует отметить, что пероральные гипогликемические агенты могут оказывать защитное действие, направленное и против других нейропсихиатрических расстройств, включая деменцию и болезнь Паркинсона, предполагая, что эти препараты способны оказывать влияние на процессы прогрессирования поражения нервной системы , которые могут перекрываться при этих расстройствах.
Тем не мение, открытие препаратов, таргетированных на связанные с психическим расстройством биомаркеры, в настоящее время оказывается весьма плодотворной. Новые парадигмы требуют отрыва от православия, а творческий потенциал и риск вполне могут привести к новым подходам к лечению психических расстройств.
Перед применением микроскопа для решения той или иной проблемы всегда целесообразно сначала использовать широкоугольный объектив. При исследовании психических расстройствах, наиболее важны две вещи: поиск эффективных способов лечения этих расстройств и способность предотвращать их возникновения или рецидивы. Что касается последнего, то следует признать , что психиатрия только начинает разрабатывать доказательную базу потенциальых факторов риска развития распространенных психических расстройств. Существующие методы лечения большинства основных психических расстройств ограничены с точки зрения их эффективности и безопасности.
Итак , вернемся к тезису о том, что почти все психотропные препараты были обнаружены случайно, их механизмы действия были изменены, и были разработаны новые медикаменты , которые в некоторых случаях улучшили оригиналы. Литий, антипсихотики и антидепрессанты все попадают в этот класс.
Действительно, большая часть наших знаний о нейробиологии психоневрологических расстройств проистекает из этого процесса, включая дофаминовую теорию патогенеза шизофрении и моноаминовую теорию действия антидепрессантов. Однако, эти препараты были использованы для доказательства концепции на животных моделях этих расстройств, и эти модели в целом, кажется, отражают профиль исходных агентов и имеют сомнительную ценность в обнаружении принципиально новых лекарственных средств.
Другим вариантом открытия новых лекарств для психоневрологических расстройств является нацеливание исследований на биомаркеры, о которых известно, что они вообще не регулируются или слабо регулируются при этих расстройствах. Наиболее многообещающими из них являются процесс воспаления и оксидативный стресс. . В качестве примеров такого подхода было показано, что N-ацетилцистеин - предшественник глутатиона, одного из основных звеньев окислительно-восстановительного механизма мозга, эффективен при разнообразных психоневрологических расстройствах, включая шизофрению, биполярное расстройство, аутизм и зависимость от психоактивных веществ. Изучение средств с противовоспалительными свойствами также было плодотворным, причем такие разнообразные препараты, как статины, аспирин, целекоксиб и пиоглитазон, демонстрируют здесь вполне многообещающие результаты.
Революция в генетике открыла совершенно новую перспективу для новых открытий психотропных препаратов. Действительно, многие из наиболее влиятельных финансирующих агентств, таких как Национальные институты здравоохранения (NIH) в США, отдают приоритет именно этому направлению исследований. Перспективы генетики значительны из-за отсутствия последовательного представления о звеньях патогенеза почти всех психических расстройств и, следовательно, отсутствия рациональных лекарственных препаратов для лечения этих расстройств. Несмотря на то, что психиатрическая генетика все еще находится в зачаточном состоянии, появилось несколько многообещающих кандидатов, в том числе белки кальциевых каналов CACNA1 (кальциевый канал, зависимый от напряжения, T-тип, альфа и IKCNH2 (калиевый потенциал-управляемый канал, подсемейство H (eag- родственный), член, вазоактивный кишечный пептид 2, DISC1 (нарушенный при шизофрении и анкирин-3. Тем не менее, здесь стоит сказать несколько слов в плане предостережений , которые , на наш взгляд, необходимы. Очень немногие из генов, представляющих интерес, включают традиционные мишени для нейротрансмиттеров, которые являются источником большинства современных психотропных веществ. Сотни генов вовлечены в разные процессы и все с очень маленькими эффектами, причем их физиология и патофизиология остаются неизвестными.
Вспомним пример из истории медицины. В свое время врачи встретили с восторгом сообщение о том, что был обнаружен ген болезни Хантингтона (HD). Эксперты были уверены, что существует один ген, кодирующий один белок и на который приходится 100% экспрессии заболевания, и что лечение болезни Хантингтона будет найдено в течение юлижайшего года. С того дня прошло много десятилетий, и никакого лечения для этого расстройства до сих пор не существует. Поскольку психиатрическая генетика намного сложнее, чем "неврологическая генетика" предсказания здесь должны быть еще более осторожными в лучшем случае.
В контексте открытия новых препаратов для лечения психических расстройств , стоит еще раз сказать слово о диагнозе психического расстройства . Современные диагностические классификации полностью основаны на феноменологии. Напомним читателю моего Блога, что ни в одной другой области медицины феноменология не отслеживает патологию. Существует множество причин каждого симптома , синдрома , а тем более и заболевания, которые могут быть выражены с помощью опять таки головокружительного множества, казалось бы, не связанной феноменологии. Подчеркивая ограничения нашей классификации психических расстройств , биомаркеры, включая генетические находки, нейрофизиологические индикаторы , показатели нейровизуализации, маркеры воспаления и окислительного стресса , а также нейротропины, абсолютно не демонстрируют уважения к существующим классификациям психических расстройств , и мы не можем ожидать, что они должны это делать в перспективе. В связи с этим использование традиционных диагностических категорий для поиска новых препаратов для лечения психических расстройств является скорее непонятным мерцанием случайного сочетания пятен , чем полезным объективом, и отсюда стоит обратить особое внимание на те подходы, которые избегают современных классификаций.
Обратим внимание на странный парадокс : с трудом завоеванные достижения в быстроте предоставлении медицинских услуг, инструментальной и лабораторной диагностике и доступе к лечению могут затруднять возможность открытия новых методов лечения. Легче ехать по проторенной колее, пусть даже неглубокой и кривой, чем прокладывать новый путь сквозь заросли, но посмотрим: куда ведет эта колея? Например, в клинических исследованиях антидепрессантов различия между лекарственными препаратами и плацебо сокращались примерно на два пункта в год в течение последних четырех или пяти десятилетий. Действительно, адептам антидепрессантов становится все труднее продемонстрировать эффективность даже признанных препаратов этого класса. Маловероятно, что это полностью связано с нашей неспособностью обнаружить полезные препараты ;гораздо вероятнее, что на исследователя сильно артефакт процесса, используемого при проведении клинических испытаний. Пятьдесят лет назад, когда начались первые исследования в этом направлении , тяжело больные пациенты , которые ранее не подвергались новому лечению, были основными исследуемыеми группами. Следовательно, только небольшие исследования были необходимы, чтобы показать большие клинические эффекты. Мы являемся свидетелями двух параллельных процессов , которые были заметны в эти годы. Во-первых, диагностические категории используются для диагностики все более "умеренно больных" , что ведет к росту распространенности психических расстройств , но при разбавлении «эндогенными» или биологическими факторами. Во-вторых, сервисные и отчасти бюрократические фильтры оказывают сильное влияние на исследуемые группы населения. Например, разработаны четкие протоколы ( стандарты) оказания медицинской помощи пациентам , страдающим депрессией, которые, вероятно, будут обращаться за лечением не только в специализированные психоневрологические диспансеры , но и в учреждениях первичной медицинской помощи ( поликлиники) , которые в последнее время значительно информировавны в отношении клинического распознавания расстройств депрессивного спектра. Вследствие этого больные , реагирующие на лечение и получающие первичную или вторичную помощь, становятся недоступными для клинических испытаний. Таким образом, при выборе популяции клинических испытаний, исследователи , как правило, отбирают больных , которые потерпели неудачу в процессе терапии ( резистентные случаи ) или разочаровались в существующих лекарственных средствах.
Явные успехи при лечении инфекционных заболеваний , последствий травм, достижения современной нейрохирургии и кардиохирургии на фоне "прорывов" в психиатрии приводят к тому, что больные , страдающие психическими расстройствами все чаще и чаще выступают в качестве основного бремени инвалидности в развитых странах. Ясно, что нам нужно выйти за рамки скрининга соединений, обращенных в прошлое ; нам нужно исследовать принципиально разные и новые пути к открытию психотропных препаратов , такие как генетика, транскриптомика или метаболомика . Однако, как уже отмечалось, это сценарий с высокой степенью риска и очень низкой вероятностью, хотя и с высокой доходностью.
Добавить комментарий