Опубликовано
В поисках утраченного времени
Первоначальный путь поиска лекарств в психиатрии был случайным и отчасти интуитивным. Почти все психотропные агенты были обнаружены случайно, их механизмы действия подверглись обратной инженерии, и были разработаны новые препараты , которые в некоторых случаях были улучшены по сравнению с исходными. Литий, антипсихотические средства и антидепрессанты попадают в этот класс. Действительно, большая часть наших знаний в области нейробиологии неврологических и психических расстройств основана на этом процессе. Вспомним дофаминовую теорию шизофрении и моноаминовую теорию антидепрессантов.
Дорога в никуда
К сожалению, вознаграждение, получаемое на этом пути, похоже, уменьшается. По крайней мере, часть проблемы возникает из-за того факта, что эти психотропные препараты использовались для подтверждения концепции на животных моделях психических расстройств, и эти модели в циклической манере, кажется, отражают профиль исходных агентов и имеют сомнительную ценность , если с помощью их обнаруженить новые лекарства
Какое должно быть лечение психических расстройств
Прежде чем применять микроскоп для открытий , всегда разумно сначала использовать широкоугольный объектив. При психических расстройствах, как и в большинстве случаев медицины, для людей с расстройствами наиболее важны три вещи: доступность эффективных методов лечения этих расстройств, безопасность лечения и способность предотвратить рецидивы расстройства в будущем. Сегодня методы лечения большинства психических расстройств ограничены с точки зрения их эффективности и переносимости. Однако , по большому счету , следует признать, что сегодня открытие лекарств для лечения психических расстройств, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия и распространенные формы аутизма, практически остановлено.
Что делать?
Как нам выбраться из сложившейся ситуации с поиском новых лекарств для лечения психических расстройств ? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо взглянуть на пути к открытию лекарств и критически проанализировать, какие из них являются плодотворными путями к открытию лекарств и какие новые возможности перед нами открыты.
Назад в будущее
Тем не менее, как тщательное клиническое обследование, так и другие исследования неожиданных преимуществ препаратов , используемых по другим показаниям, остаются ценными путями для открытия лекарств, несмотря на отсутствие в них первичного, казалось бы явного патогенетически обоснованного процесса.
Диабет и депрессия ( антидепрессивные эффекты препаратов против диабета)
В этом контексте в статье Wahlqvist et al., в которой использовалось ретроспективное исследование случай-контроль данных из базы данных Тайваньского национального медицинского страхования для того , чтобы выяснить, были ли у людей, принимающих сульфонилмочевину и / или метформин эпизоды депрессии, заслуживает внимания. Авторы сообщили, что пациенты с диабетом, принимающие сульфонилмочевину или метформин, имели более низкую частоту депрессии, чем люди, не принимавшие эти антидиабетические средства. Это не совсем неожиданно. Есть опубликованные данные, свидетельствующие о том, что пиоглитазон, пероральный антидиабетический агент, также обладает антидепрессивными свойствами. Авторы этого исследования пиоглитазона выдвинули гипотезу о том, что это средство обладает противовоспалительными свойствами, что остается правдоподобным объяснением его профиля эффективности. Общие пути между депрессией и диабетом показали ряд исследований, которые предполагают, что депрессия и диабет являются факторами риска друг для друга.
Диабет и нейродегенеративные расстройства
Примечательно, что пероральные гипогликемические агенты могут оказывать защитное действие против других нейропсихиатрических расстройств, включая деменцию и болезнь Паркинсона.
N - ацетилцистеин
Еще один многообещающий путь открытия новых лекарств для нейропсихиатрических расстройств - нацеливание на биомаркеры, которые, как известно, не регулируются при этих расстройствах. Наиболее многообещающими из них являются воспалительный и окислительный пути. В качестве примера этого подхода показано, что N-ацетилцистеин, предшественник глутатиона, основного стабилизатора окислительно-восстановительного потенциала мозга, эффективен при широком спектре нейропсихиатрических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство, аутизм и зависимости.
Против воспаления и избыточного веса
Изучение использования агентов с противовоспалительными свойствами также было плодотворным, поскольку такие разнообразные агенты, как статины, аспирин, целекоксиб и пиоглитазон, показали многообещающие результаты.
Генетика нам в помощь
Перспективы генетики значительны из-за отсутствия знаний о патогенезе почти всех психических расстройств и, следовательно, отсутствия и рациональных мишеней для поиска лекарств для таких расстройств. Здесь появился ряд многообещающих кандидатов - мишеней , включая белки кальциевых каналов CACNA1 (кальциевый канал, потенциалозависимый, T-тип, альфа-1) и IKCNH2 (потенциал-зависимый канал калия, подсемейство H (eag- родственный), член 2), вазоактивный кишечный пептид 2, DISC1 (нарушен при шизофрении 1) и анкирин-3. Тем не менее здесь необходимо сделать несколько предостережений. Очень немногие из интересующих нас генов связаны с традиционными мишенями нейротрансмиттеров, источником большинства современных психотропных препаратов
От классификаций и ярлыков в психиатрии один вред
В контексте открытия лекарств уместно сказать о диагнозе. Современные диагностические классификации в психиатрии полностью основаны на феноменологии. Ни в какой другой области медицины феноменология не отслеживает патологию. Существует множество причин каждого симптома и каждого заболевания, которые можно выразить головокружительным набором, казалось бы, несвязанной феноменологии. Подчеркивая ограничения нашей текущей классификации, биомаркеры, включая когнитивные функции, нейровизуализацию, воспаление, окислительный стресс и нейротропины, не демонстрируют абсолютно никакого уважения к текущим классификациям, и мы не можем требовать того, чтобы они уважали эти классификации ,и должны им следовать. В этом отношении использование традиционных диагностических категорий для открытия лекарств - это скорее бесцельное моргание, чем пристальный взгляд исследователя , и поэтому необходимо искать подходы, которые избегают существующих классификаций. Странный парадокс заключается в том, что с трудом достигнутые улучшения в предоставлении услуг, ( я не говорю здесь о набившей оскоме деинституциализации ) диагностике и доступе к лечению могут препятствовать открытию новых методов лечения.Например, в клинических исследованиях антидепрессантов различия между препаратами и плацебо сокращались примерно на два пункта в год в течение последних четырех или пяти десятилетий. Действительно, фармкомпаниям становится все труднее продемонстрировать эффективность даже известных антидепрессантов. Маловероятно, что это полностью связано с нашей неспособностью открыть полезные препараты ; гораздо более вероятно, что на нас сильно повлияет артефакт процесса, использованного при проведении клинических испытаний.
Первые радости , поздние слезы
Пятьдесят лет назад, когда начались первые исследования, основной группой исследования были тяжелобольные люди, которые ранее не подвергались лечению. Следовательно, требовались лишь небольшие исследования, чтобы показать большие клинические эффекты. С тех пор два параллельных процесса делали свое дело . Во-первых, диагностические категории классификаций используются для групп населения со все более легкой степенью тяжести, что ведет к росту предполагаемой распространенности, но к ослаблению «эндогенных» или биологических факторов. Во-вторых, фильтры услуг оказывают сильное влияние на исследуемые группы. Существуют четкие пути оказания клинической помощи людям с депрессией, например, которые, вероятно, будут обращаться за лечением в учреждения первичной медико-санитарной помощи, которые в последнее время значительно повысили квалификацию, впрочем, как и неврологи , в отличие от психиатров.
Психиатрия на задворках империи медицины ( вместо послесловия)
Спадающая волна инфекционных расстройств ( к сожалению , появляются новые , типа коронавирусных инфекций) , травм и многих серьезных заболеваний, являющаяся результатом улучшения общих медицинских профилактических, диагностических и лечебных стратегий, делает психические расстройства основным бременем инвалидности в развитых странах. Необходимость открытия новых методов лечения очевидна не только из-за вышеупомянутых проблем, но и из-за ограничений существующих методов лечения. Ясно, что нам нужно выйти за рамки высокопроизводительного скрининга соединений, нацеленного на исторические цели; нам нужно исследовать принципиально разные пути к открытию лекарств, такие как генетика. Однако, как уже отмечалось, это сценарий с высоким риском, очень малой вероятностью, хотя и высокой доходностью.
Добавить отзыв