Синдром Туретта (SТ) — это развивающееся в детском возрасте расстройство развития нервной системы, характеризующееся наличием хронических двигательных и вокальных тиков. Хотя причины SТ остаются в значительной степени неизвестными, имеющиеся данные указывают на важность генетических факторов. Подробные нейробиологические механизмы, лежащие в основе SТ, также остаются неясными, но наличие центральной гиперчувствительности к дофамину (DА) подтверждается несколькими линиями доказательств. В поддержку этой так называемой «DA-гипотезы» SТ исторически именно антагонисты DA-рецепторов (нейролептики) демонстрировали наиболее стойкие эффекты подавления тиков, и они до сих пор являются основой фармакотерапии расстройства. Лекарства, которые снижают нейротрансмиссию дофамина другими механизмами, такими как истощение пресинаптической дофаминовой кислоты (например, тетрабеназин) также эффективны в уменьшении тиков. В последнее время внимание было направлено на препараты нового поколения, которые могут модулировать пресинаптическое высвобождение дофамина в синапсах, особенно те, которые ингибируют везикулярный переносчик моноаминов 2 (VMAT2).
Поиск улучшенных вариантов лечения пациентов с синдромом Туретта (SТ) привел к изучению дополнительных фармакологических средств модуляции дофаминергических путей в головном мозге. В частности, цель состояла в том, чтобы найти агенты, которые могут избежать нежелательных побочных эффектов (например, седативного эффекта, метаболического синдрома), связанных с препаратами, блокирующими дофаминовые рецепторы. Одной из таких мишеней может быть Vesicular Monoamine Transporter 2 (VMAT2) - белок пресинаптических нейронов, важный для передачи сигналов дофамина.
Валбеназин
Валбеназин (NBI-98854) представляет собой новую молекулярную единицу, разработанную Neurocrine Biosciences без «нецелевой» фармакологии; он имеет мощное связывание с VMAT2 и не имеет значительного связывания с VMAT1 или более чем со 100 другими рецепторами, каналами, транспортерами и ферментами, протестированными в обширном скрининге (данные хранятся в файле Neurocrine). Молекула была разработана для обеспечения фармакокинетического профиля с ограниченными ежедневными колебаниями от пика до минимума, что обеспечивает более низкий риск побочных эффектов, связанных с более высокими пиковыми воздействиями, и в то же время обеспечивает соответствующую общую экспозицию (AUC) для уменьшения симптомов. Фармакокинетические исследования валбеназина продемонстрировали предсказуемое дозозависимое воздействие в клинически значимых диапазонах доз, а 20-часовой период полувыведения валбеназина позволяет принимать его один раз в сутки. Валбеназин метаболизируется несколькими путями (преимущественно в печени) с минимальным риском межлекарственных взаимодействий.
На сегодняшний день было проведено пять рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы 2 и 3 валбеназина для лечения поздней дискинезии (TD), гиперкинетического двигательного расстройства, которое может быть постоянным и инвалидизирующим после длительного приема антагонистов дофаминовых рецепторов D2. Предполагается, что хроническое введение этих D2-блокаторов также приводит к дисфункции базальных ганглиев и гиперчувствительности к дофамину
Добавить комментарий