Циклодекстрины (CD) представляют собой природные производные глюкозы с жесткой циклической структурой, состоящей из α (1-4) -связанных глюкопиранозидных звеньев.Наиболее распространенные CD, называемые α, β и γ, имеют 6-, 7- и 8-глюкопиранозидные звенья соответственно. Эти препараты нашли применение, в основном , в коммерческих целях, включая доставку лекарств, освежителей воздуха, косметики и продуктов питания. Сульфированные диски показали ,противовирусные свойства только в отношении ВИЧ; однако их действие оказалось обратимым (вирустатическим) и специфичным для вируса. Сегодня исследователи присоединяют высокосульфированные химические вещества к каркасу CD, одобренному Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), и получают высокоэффективные вирулицидные молекулы широкого спектра действия, эффективные in vitro, ex vivo и на животных моделях.
Известно, что CD извлекают холестерин из мембран, а CD1 проявляет активность широкого спектра против широкого спектра вирусов, принадлежащих к разным семействам. Молекула активна в отношении вируса простого герпеса -1 типа, а также лабораторно-пассированных штаммов, клинических штаммов (пассированных только один раз в клетках) и ацикловир-резистентного вируса простого герпеса -2 типа. Противовирусная активность сохраняется против членов семейства Pneumoviridae (респираторно-синцитиальный вирус типа A (RSV-A) и B (RSV-B) и человеческого метапневмовируса (HMPV)], против представителей Paramyxoviridae.семейство (человеческий параинфлюензавирус 3 (HPIV3) и против членов семейства Flaviviridae (вирус денге типа 2 (DENV-2), ZIKV и вирус гепатита C (HCV). Для последнего штамм и варианты дикого типа, устойчивые к ингибиторам протеазы и ингибиторам NS5A, таким как BILN-2061 и даклатасвир (HCV D168A и HCV Y93H) , чувствительны к CD1. Кроме того, циклодекстрин оказался активным также в анализе слияния между клетками, экспрессирующими CD4, и клетками, экспрессирующими gp120-gp41 ВИЧ, демонстрируя способность предотвращать это вирусное белок-рецепторное взаимодействие. При этом энтеровирус D68 (штамм Фермона) и вирус гриппа H3N2, два вируса, которые, как ранее было показано, зависят от сиаловой кислоты, не ингибировались, что подтверждает специфичность молекулы. Во всех испытанных клеточных линиях не было выявлено токсичности препарата до 300 мкг / мл, что соответствует благоприятным индексам селективности (СИ). Напротив, Captisol, одобренный FDA сульфированный CD растворяющий реагент, не проявляет противовирусной активности.
Самый сильный ингибирующий эффект наблюдался, когда соединение было предварительно инкубировано с вирусом за 1 час до заражения. Тем не менее, CD1 был активен также при добавлении непосредственно во время инфекции без предварительной инкубации или после инфекции, открывая возможности для терапевтического использования . Впоследствии исследователи подтвердили с помощью вирулицидных анализов, что ингибирование связано с постоянным эффектом, который не теряется при разбавлении. . Анализ воздействия ДНК дополнительно подтвердил, что после инкубации с CD1 геном HSV-2 становится доступным для деградации дезоксирибонуклеазами (ДНКазы), в то время как необработанные вирусы остаются защищенными .
Добавить комментарий