Новые подходы к лечению воспаления структур мозга на примере боли

    По последним оценкам, около 20% взрослого населения страдают хронической болью, и около 8% взрослого населения страдают хронической болью с сильным воздействием. Существующие методы лечения хронической и невропатической боли имеют либо низкую анальгетическую эффективность, представленную большим числом необходимых для лечения, либо довольно серьезные побочные эффекты. Разработка новых анальгетиков сталкивается с рядом проблем и задач. Во-первых, это неспособность перенести эффекты, наблюдаемые в доклинических моделях боли, на пациентов-людей. Показатели доклинических моделей боли у грызунов в основном представляют собой реакции отмены на вызванные раздражения. Их трудно сравнить с пациентом, который страдает хронической болью в течение недель или месяцев. Соответственно, эффекты лечения могут сильно различаться. По этой причине несколько многообещающих веществ, таких как усилитель калиевых каналов K v 7/M ретигабин, не смогли облегчить нейропатическую боль в клинических испытаниях. Следует также упомянуть, что существуют различные примеры успешных трансляций с использованием доклинических моделей боли. Например, обезболивающие эффекты ω-конотоксина MVIIA - зиконотида, который блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы N-типа, были впервые выявлены с использованием доклинических моделей боли при острой, воспалительной и невропатической боли у грызунов.  В конечном итоге зиконотид был одобрен FDA для лечения хронической воспалительной и нейропатической боли в 2004 году. Однако еще одной проблемой для разработки новых анальгетиков являются механические различия между различными состояниями боли, а также их сложность. Например, нейровоспаление сильно способствует возникновению хронической и невропатической боли, но в этот процесс вовлечено множество клеток и медиаторов, что затрудняет выбор и нацеливание на конкретный рецептор или медиатор.

   Перепрофилирование лекарств

    Перепрофилирование лекарств (также называемое перепозиционированием лекарств) — это альтернативный подход к поиску новых анальгетиков. Он определяется как выявление новых показаний для препаратов, которые уже находятся в клиническом применении. Преимущество перепрофилирования лекарств заключается в том, что оно позволяет обойти несколько этапов классической разработки лекарств. Например, исследования безопасности могут быть сведены к минимуму, поскольку препараты уже находятся в клиническом применении, а время и затраты на разработку могут быть значительно сокращены, особенно в отношении доклинической разработки и ранних клинических испытаний. 

   Крупномасштабный анализ процессов разработки лекарств в период с 2012 по 2017 год показал, что почти 170 перепрофилированных препаратов перешли на этапы разработки по целому ряду показаний. Из них около 72% находились в фазе II клинической разработки. Особый интерес представляет то, что почти 70% исследований фазы I и II по перепрофилированию лекарств спонсировались академическими кругами, что указывает на ключевую роль этого сектора в продвижении перепрофилирования лекарств как решения неудовлетворенных потребностей пациентов. Например, модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен, который был первоначально разработан для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе, оказался эффективным в снижении риска инвазивного рака молочной железы в ретроспективном клиническом анализе. Эти наблюдения привели к одобрению FDA ралоксифена для лечения инвазивного рака молочной железы в 2007 году . Ралоксифен также проходит клинические испытания в Европе для оценки его эффективности и безопасности у взрослых пациентов с малосимптомными симптомами COVID-19. 

Антидепрессанты 

  В области боли несколько препаратов также были успешно перепрофилированы. Например, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина дулоксетин, изначально разработанный для лечения депрессии, в недавнем обзоре и метаанализе рекомендуется в качестве одного из препаратов первой линии для лечения невропатической боли. Другим примером является трициклический антидепрессант амитриптилин, который в настоящее время считается средством первой линии при невропатической боли. Кроме того, местные формы амитриптилина отдельно или в сочетании с кетамином вызывали уменьшение тазовой боли у пациентов. 

Противоэпилептические препараты

  Аналогичным образом, ранее было идентифицировано несколько противоэпилептических препаратов с обезболивающими свойствами. Среди них карбамазепин, который в основном используется для лечения невралгии тройничного нерва, ламотриджин, габапентин и прегабалин. И прегабалин, и габапентин в настоящее время являются признанными стандартными терапевтическими средствами для лечения невропатической боли, хотя их эффективность, по-видимому, ниже, чем у амитриптилина и дулоксетина. 

Другие препараты 

    Некоторые одобренные препараты, такие как миноциклин, финголимод, пиоглитазон, нилотиниб, телмисартан и другие, которые изначально были разработаны для лечения различных патологий, демонстрируют обезболивающее, антигипералгезическое или нейропротекторное действие в доклинических моделях воспалительной или невропатической боли.

    Среди провоспалительных медиаторов — цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), и интерлейкины IL-1β, IL-6, хемокины, такие как CCL2, CCL5 и CXCL1 , а также липиды, такие как эйкозаноиды, лизофосфолипиды и окисленные метаболиты линолевой кислоты. Хотя некоторые вещества или моноклональные антитела, такие как инфликсимаб или тоцилизумаб, могут блокировать отдельные медиаторы и при этом нарушать их передачу сигналов, все еще существует множество других медиаторов, которые могут компенсировать отдельные потери. Это может быть причиной того, что, например, антитело, блокирующее TNFα - инфликсимаб, широко применяемое в клинике для лечения хронических воспалительных заболеваний , не показало никакого эффекта в снижении персистирующей боли в клинических испытаниях.  Точно так же антитело, блокирующее рецептор IL-6 - тоцилизумаб, не смогло облегчить боль в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у 79 пациентов с остеоартритом кисти. Следовательно, более перспективным может быть (1) снижение активации глиальных клеток и/или предотвращение миграции других иммунных клеток в нервную систему, (2) снижение синтеза и высвобождения провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, хемокины , и липиды из иммунных клеток, или (3) снижают чрезмерную активность нейронов и высвобождение синаптического глутамата.

    Несколько одобренных препаратов обладают противовоспалительными свойствами, но лишь немногие из них нацелены на нейровоспаление и могут снижать активность нейронов в спинном мозге в доклинических моделях боли. Среди них антибиотики, такие как миноциклин, цефтриаксон, демеклоциклин и хлортетрациклин, а также сфинголипидный сигнальный модулятор финголимод, антидиабетический препарат пиоглитазон и ингибитор фосфодиэстеразы ибудиласт. 

   Помимо монотерапии миноциклином, комбинация с другими тетрациклинами также может быть полезной для облегчения невропатической боли. Недавнее исследование показало, что демеклоциклин, хлортетрациклин и миноциклин связывают и ингибируют тирозинкиназный эфриновый рецептор 1 типа B (EphB1) в головном мозге, спинном мозге и ганглиях задних корешков (DRG). Лечение мышей комбинацией этих трех тетрациклинов вызывало снижение механической и термической гиперчувствительности при боли, вызванной капсаицином, CFA и формалином . Механически миноциклин, по-видимому, снижает выработку активных форм кислорода в микроглии и высвобождение провоспалительных и прологетических цитокинов и хемокинов, таких как TNFα, IL-1β и CXCL1.  Более того, лечение миноциклином в течение 12 недель вызывало уменьшение вызванной паклитакселом острой боли и усталости у онкологических больных в пилотном исследовании . 

   Несколько линий доказательств указывают на обезболивающее действие антибиотика цефтриаксона на доклинических моделях боли. Первое наблюдение, показывающее, что цефтриаксон вызывает активацию транспортера глутамата GLT-1 в спинном мозге, что снижает концентрацию глутамата в спинном мозге и уменьшает передачу болевых сигналов в центральную нервную систему в контексте невропатической боли, было опубликовано в 2010 году. 

   Сфинголипид сфингозин-1-фосфат (S1P) является важным липидным медиатором, который оказывает широкий спектр плейотропных иммунологических эффектов через свои пять рецепторов, связанных с G-белком (S1PR1-5) . Рецепторы S1P 1-3 также экспрессируются в периферических сенсорных нейронах . Ранее предполагалось, что S1P и его предшественник церамид могут участвовать в периферической сенсибилизации и аберрантной активности ионных каналов в сенсорных нейронах в контексте постоянной боли . Недавно было показано, что нарушение регуляции передачи сигналов S1P вызывает повышенную активацию рецептора S1P1 в спинальных астроцитах во время невропатической боли, вызванной цитостатическим бортезомибом или повреждением нерва. Как следствие, астроциты высвобождают провоспалительные медиаторы, которые инициируют и поддерживают нейровоспаление. Лечение мышей агонистом рецептора fucS1P1 финголимодом, действующим как функциональный антагонист, который одобрен для лечения рассеянного склероза, уменьшало индуцированное астроцитами нейровоспаление и невропатическую боль in vivo. 

   Противодиабетический препарат пиоглитазон является сильнодействующим агонистом фактора активации пролиферации пероксисом-γ (PPARγ). Было показано, что интратекальная инъекция пиоглитазона снижает механическую гиперчувствительность в модели боли при раке костей у крыс, возможно, за счет активации PPARγ и снижения передачи сигналов mTOR в нейронах спинного мозга. Пиоглитазон может также уменьшать воспалительную реакцию спинальных астроцитов в контексте невропатической боли, вызванной повреждением нерва. Кроме того, пиоглитазон, по-видимому, оказывает благотворное влияние на периферические сенсорные нейроны в контексте стойкой боли. 

    Ингибитор фосфодиэстеразы ибудиласт является одобренным FDA препаратом для лечения бокового амиотрофического склероза. Механически это, по-видимому, снижает выработку провоспалительных медиаторов TNFα, IL-1β, IL-6 и глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), которые также являются отличительными чертами нейровоспаления. Ибудиласт также оценивался в клинических испытаниях в контексте отмены опиоидов. В небольшом недавнем исследовании сообщалось, что лечение ибудиластом (50 мг два раза в день) уменьшает симптомы отмены опиоидов и, по-видимому, усиливает обезболивающее действие оксикодона у добровольцев с диагнозом опиоидная зависимость . Эти результаты являются многообещающими и позволяют предположить, что ибудиласт можно использовать для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов. Однако для получения убедительных доказательств анальгетического действия ибудиласта у пациентов необходимы более крупные клинические испытания.

     Повреждение периферических нервов вызывает рекрутирование и инфильтрацию Т-клеток в ганглии задних корешков. Было показано, что эти Т-клетки выделяют лейкоцитарную эластазу, которая представляет собой сериновую протеазу, которая взаимодействует с сенсорными нейронами и повышает их чувствительность. Ингибирование лейкоцитарной эластазы с помощью специфического ингибитора сивелестата, который является одобренным препаратом в Юго-Восточной Азии для лечения острого повреждения легких, вызывает уменьшение невропатической боли, вызванной повреждением нерва, in vivo. В другом исследовании, проведенном той же группой, было обнаружено, что сивелестат уменьшает нейропатическую боль, вызванную диабетом, и боль при раке на соответствующих моделях грызунов.Недавно было показано, что сивелестат ослабляет экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как TNFα, IL-1β, IL-6 и CCL2, после травмы спинного мозга у крыс, уменьшая как нейровоспаление, так и механическую гиперчувствительность in vivo.