Новые препараты для лечения алкоголизма

     Алкоголизм , алкогольная зависимость или расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD), представляет собой широко распространенное хроническое рецидивирующее состояние, характеризующееся нарушением способности прекращать или контролировать употребление алкоголя, несмотря на клинически значимое нарушение, дистресс или другие неблагоприятные последствия.  По оценкам ВОЗ, употребление алкоголя является причиной 5,9% всех смертей (7,6% у мужчин, 4,0% у женщин) и 5,1% глобального бремени болезней. Считается, что употребление и злоупотребление алкоголем способствуют более чем 200 сопутствующим заболеваниям и состояниям здоровья во всем мире, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, цирроз печени и травмы. Алкоголизм также часто сочетается с другими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством и другими психическими расстройствами . 

   Несмотря на то , что алкоголизм  является важной проблемой общественного здравоохранения, это заболевание ,  по-прежнему,  серьезно не лечится: только 7% взрослых больных алкоголизмом  в США  и менее 10% в Европе получают фармакотерапию и/или психотерапевтическое лечение.   Кроме того, разница между возрастом начала AUD и возрастом первого лечения AUD оценивается в среднем в восемь лет.  Фармакотерапия имеет ограниченное применение при лечении алкоголизма , частично из-за отсутствия обучения медицинских работников лечению зависимости, недостаточной осведомленности о вариантах лекарств (например, ограниченный маркетинг), нежелания назначать и принимать лекарства, кажущейся низкой эффективности лекарств и стигмой вокруг лечения.

    Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD), является широко распространенным, но серьезно недолеченным расстройством, для которого существует только три широко одобренных фармакотерапевтических метода. Учитывая, что AUD является очень гетерогенным заболеванием, маловероятно, что одно лекарство будет эффективным для всех людей с AUD. Таким образом, существует необходимость в разработке новых, более эффективных и разнообразных вариантов фармакологического лечения AUD с надеждой на увеличение использования и улучшение лечения.  представляют интерес  эффективность, механизм действия и переносимость одобренных, перепрофилированных и новых фармакотерапевтических средств для лечения AUD с клинической точки зрения. Обсуждаемые обычно фармакотерапевтические средства включают: дисульфирам, акампросат, налтрексон, налмефен, топирамат, габапентин, варениклин, баклофен, оксибат натрия, арипипразол, ондансетрон, мифепристон. Из новых препаратов стоит отметить  ибудиласт, N -ацетилцистеин, GET73, ASP8062, ABT-436, PF-5190457 и каннабидиол.  В целом, многие перепрофилированные и новые препаратыдемонстрируют клиническую эффективность и перспективность лечения алкоголизм а  в будущем. Важно отметить, что эти лекарства также предлагают потенциальные улучшения для развития точной медицины и персонализированного лечения пестрой популяции больных алкоголизмом . Тем не менее, остается большая потребность в улучшении доступа к лечению, расширении меню одобренных фармакологических методов лечения, а также в снятии стигматизации и увеличении числа обращений за лечением по поводу алкоголизма. 

   Сегодня основными и проверенными для лечения алкоголизма препаратами являются дисульфират , акампросат и налтрексон (разработан для перорального применения или инъекций с пролонгированным высвобождением) . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) аналогичным образом признает только эти три препарата, а также налмефен в качестве признанных фармакотерапевтических средств для AUD. Эти препараты лишь умеренно эффективны и недостаточно используются в лечении. Исследование, проведенное в 2019 году, показало, что только 1,6% взрослых в США с AUD в прошлом году получали доказательную фармакотерапию AUD. 

Контролируемый прием алкоголя 

  Результаты лечения AUD сильно различаются у разных пациентов и лекарств. Хотя воздержание может быть желательным, оно редко достигается, так что только 16% людей, проходящих лечение от AUD, достигают воздержания от приема алкоголя, то есть полного излечения. Кроме того, данные не поддерживают воздержание от алкоголя как единственный подход в лечении алкоголизма. Не все люди с AUD считают воздержание целью своего выздоровления; только 2–6% целей, поставленных в ходе лечения, ориентированного на пациента, сосредоточены на достижении полного воздержания от алкоголя. Было признано, что восстановление без абстиненции, включая снижение употребления алкоголя и, в частности, злоупотребления алкоголем (например, контролируемое употребление алкоголя/уменьшение вреда), имеет ценность для здоровья и общества и приобрело популярность в качестве цели лечения.  Действительно, было показано, что восстановление AUD без абстиненции ( похмельного синдрома ) является устойчивым в течение 10 лет после лечения. Однако, несмотря на растущее признание преимуществ снижения вреда, наиболее часто назначаемой фармакотерапией для лечения AUD остается дисульфирам, препарат, рекомендованный строго при воздержании. Кроме того, неоднородность AUD предполагает, что маловероятно, что одно лекарство будет эффективным для всех людей с AUD. Таким образом, существует острая необходимость в разработке новых, разнообразных и эффективных вариантов фармакологического лечения AUD с надеждой на увеличение использования и улучшение лечения. 

Дисульфирам

   Дисульфирам, первый препарат, одобренный FDA для лечения AUD (в 1951 г.), представляет собой ингибитор альдегиддегидрогеназы, который блокирует метаболизм алкоголя, повышая концентрацию ацетальдегида. Ацетальдегид, токсичный метаболит этанола, вызывает вызванную алкоголем реакцию отвращения, характеризующуюся тошнотой, рвотой, потливостью, приливами и учащенным сердцебиением . Неудивительно, что эти неприятные эффекты делают дисульфирам относительно плохой приверженностью лечению . Дисульфирам также может воздействовать на дофаминовые системы, поскольку его основной метаболит ингибирует фермент дофамин-бета-гидроксилазу (DBH), который способствует метаболизму дофамина в норадреналин.  Активность DBH в сыворотке связана с симптомами отмены, и было показано, что дисульфирам снижает уровень DBH в сыворотке. 

Акампросат 

   В то время как специфические механизмы, посредством которых акампросат лечит алкоголизм , остаются в стадии изучения, считается, что он действует на глутаматергическую систему как частичный коагонист рецептора N -метил- d -аспарагиновой кислоты (nmda). Это может уменьшить повышенную возбудимость нейронов, явление, которое возникает при острой абстиненции и длительном воздержании от алкоголя.  Мета-анализ 27 РКИ с общим числом участников 7519 показал, что лечение акампросатом снижает риск воздержания от употребления алкоголя пациентами, но не снижает уровень пьянства. Ряд испытаний также показал, что акампросат не показал значительного преимущества по сравнению с плацебо. В частности, крупномасштабное исследование (COMBINE), в котором сравнивались акампросат, налтрексон и поведенческая терапия, как по отдельности, так и в сочетании друг с другом, с плацебо ( N = 1383), показало, что акампросат не оказывал значительного влияния на употребление алкоголя по сравнению с плацебо. отдельно или в комбинации с налтрексоном и/или поведенческим вмешательством. Акампросат обычно хорошо переносится  и может также оказывать нейропротекторное действие. Поскольку хроническое злоупотребление алкоголем связано с изменениями нейронов, связанными с рецепторами NMDA, эта нейропротекция может быть особенно важной при лечении AUD. Акампросат рекомендуется для достижения и поддержания полного воздержания, а не для уменьшения употребления алкоголя или предотвращения рецидива в случае употребления алкоголя. Он одобрен FDA для поддержания воздержания у пациентов с AUD, которые воздерживались от употребления алкоголя в начале лечения.

Налтрексон 

  Налтрексон - наиболее изученный из этих трех широко одобренных препаратов, изначально был одобрен для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов. Налтрексон является антагонистом мю-опиоидных рецепторов (с дополнительным сродством к каппа- и дельта-опиоидным рецепторам). Ослабляя вызванную алкоголем опиоидергическую активность в мезолимбической дофаминовой системе, опиоидные антагонисты, такие как налтрексон, модулируют положительные эффекты алкоголя (опосредованные дофамином), тем самым снижая потребление алкоголя. В 1994 году FDA одобрило пероральный налтрексон для лечения алкогольной зависимости после двух независимых 12-недельных испытаний, в которых приняли участие 97 и 70 участников соответственно, и было обнаружено, что налтрексон значительно снижает количество дней употребления алкоголя и частоту рецидивов . Дополнительные недавние исследования показали, что налтрексон снижает эффект удовольствия от алкоголя , тягу к алкоголю , количество выпивки в день и частоту рецидивов , подтверждая первоначальные выводы. 

  Инъекционный налтрексон с пролонгированным высвобождением (например, вивитрол), вводимый один раз в месяц медицинским работником, может быть полезен для людей, которые более чувствительны к неблагоприятным побочным эффектам налтрексона или которым трудно соблюдать режим приема пероральных препаратов. Шестимесячное многоцентровое исследование инъекционного налтрексона в дозе 380 мг у 624 пациентов с алкогольной зависимостью показало значительное сокращение количества дней, когда они употребляли алкоголь, по сравнению с плацебо. 

   Важно, однако, что налтрексон действительно блокирует терапевтические эффекты опиоидных анальгетиков и может ускорить синдром отмены опиоидов у пациентов, у которых развилась физическая зависимость от опиоидов; поэтому лица, которым прописан налтрексон для лечения AUD, должны находиться под наблюдением на предмет употребления опиоидов и синдрома отмены. Следует отметить, что налтрексон противопоказан пациентам с острым гепатитом или печеночной недостаточностью, и его следует «тщательно рассматривать» у пациентов с острым заболеванием печени, что потенциально ограничивает его использование у пациентов с алкогольным заболеванием печени (AALD). Таким образом, налтрексон оказывает умеренное влияние на снижение употребления алкоголя. 

Налмефен 

  Налмефен действует подобно налтрексону как антагонист мю- и дельта-опиоидных рецепторов, но также является частичным агонистом каппа-опиоидных рецепторов . Благодаря своей каппа-агонистической активности, особенно сосредоточенной в схеме прилежащего ядра дофамина, налмефен может снижать мотивацию к самоупотреблению и абстинентному потреблению алкоголя. 

Баклофен 

   Баклофен действует на систему γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) как агонист ГАМК В. Он был одобрен для лечения AUD во Франции в 2018 году  и использовался не по прямому назначению для AUD в течение более десяти лет в других странах, особенно в других странах Европы и Австралии. 

   Клинические испытания баклофена дали смешанные результаты . Недавний метаанализ 12 РКИ ( N = 703) показал, что баклофен по сравнению с плацебо был связан с более высокими показателями воздержания ; однако это не увеличивало количество дней воздержания или уменьшало тягу к алкоголю, депрессию или тревогу. Другой метаанализ 13 РКИ ( N = 1492) показал, что прием баклофена (опять же по сравнению с плацебо) ассоциировался с более длительным временем до рецидива и большим процентом воздерживающихся от употребления наркотиков пациентов . Кроме того, большее употребление алкоголя в начале исследования коррелировало с более сильным эффектом лечения . Напротив, однако, другой недавний метаанализ 12 РКИ с общим числом участников 1128 не выявил существенных различий между баклофеном и плацебо в первичном (т.е. процент дней воздержания, процент дней чрезмерного употребления алкоголя, возврат к любому употреблению алкоголя и выбывание из исследования) или вторичные интересующие результаты (т. е. тревога и страстное желание); однако баклофен усиливал депрессию и побочные эффекты, включая седативный эффект и головокружение. 

   Значительные побочные эффекты баклофена включают сонливость, седативный эффект, головную боль, головокружение, спутанность сознания, потливость, ригидность мышц и/или ненормальные движения, невнятную речь и онемение . Толерантность к баклофену также может развиться при длительном применении . Кроме того, доза и пол могут влиять на переносимость и реакцию на баклофен; повышение дозировки в ответ на развитие толерантности может усилить седативные побочные эффекты, которые значительно сильнее воздействуют на женщин, чем на мужчин при той же дозе. Важно отметить, что прекращение или снижение дозы может спровоцировать потенциально опасный для жизни абстинентный синдром