Новые препараты для лечения психоневрологических расстройств

Финансовые и временные проблемы разработки новых препаратов 

Сколько денег и времени необходимо для разработки нового лекарственного препарата? 

Разработка нового лекарственного препарата — дорогостоящий и трудоемкий процесс. Затраты на исследования и разработки успешного нового препарата составляют приблизительно 1,9–2,9 миллиарда долларов, а в среднем проходит 9–12 лет между синтезом нового химического соединения и одобрением заявки на регистрацию нового лекарственного препарата (DiMasi, J. A., et.al., 2016). При этом, для нового препарата, поступающего на клинические испытания, вероятность его одобрения составляет всего 12% 

Почему внедрение в клиническую практику психиатров и неврологов новых препаратов особенно сложная задача? 

Разработка новых лекарственных препаратов, воздействующих на центральную нервную систему, представляет собой особенно сложную задачу, поскольку лишь и около 8% кандидатов в лекарственные препараты для этой цели когда-либо становятся доступными для клинического применения  (Riordan, H. J., & Cutler, N. R., 2011). К трудностям, связанным с разработкой лекарственных препаратов для нервной системы, относятся недостаток знаний о патогенезе ее многих заболеваний, низкое качество прогнозирования до-клинических моделей и относительно новые механизмы действия многих препаратов на клетки мозга. Следует отметить, что показатели успешного клинического одобрения малых молекул (химических соединений) существенно ниже, чем у крупных молекул (биологических препаратов), что приводит к значительному увеличению затрат. 

Оригинальные препараты и дженерики

В чем плюсы и минусы оригинальных психотропных препаратов и их дженериков? 

Оригинальные и генерические версии препаратов в принципе должны демонстрировать сопоставимую эффективность и переносимость, однако процессы их разработки и утверждения существенно различаются. Для оригинальных препаратов эффективность и безопасность должны быть подтверждены в ходе обширной программы доклинических и клинических исследований. Для генерических препаратов, которые могут выйти на рынок после истечения срока действия патентной защиты оригинальной версии или ее аннулирования компанией-производителем генерического препарата. Для утверждения дженерика требуется лишь подтверждение фармацевтической эквивалентности (те же активные ингредиенты, способ применения и сила или концентрация) и биоэквивалентности оригинальному препарату; данные об эффективности и безопасности не требуются (Habert, J.,et.al., 2020). Фармацевтически эквивалентные генерические препараты могут отличаться от оригинальных версий и друг от друга по нескольким параметрам, что может повлиять на эффективность и переносимость 'этих лекарств. При синтезе лекарственного препарата могут возникать потенциально опасные примеси, особенно если его производство сложное и дорогостоящее; Эти побочные продукты сложнее поддаются формальному регулированию, а генерические препараты могут различаться по типу и процентному содержанию примесей. Физико-химические свойства, такие как растворимость продукта, хрупкость таблеток и форма активного ингредиента (например, препарат десвенлафаксина в виде свободного основания), также могут варьироваться (Colvard, M. D., 2014). Различия в размере, цвете, форме и твердости таблеток и капсул являются обычным явлением. Партии джнереков  приходится убирать с рынка, чаще всего из-за неудачных тестов на растворение, как, например, это происходило с бупропионом (Sun Pharmaceutical Industries, 2023) 

Почему аллергикам лучше назначать оригинальные препараты, а не дженерики? 

Различия в вспомогательных веществах и солях, конъюгированных с активным фармацевтическим ингредиентом (т. е. неактивные компоненты, которые обычно являются безвредными веществами, такими как лактоза, используемая в 45% твердых лекарственных форм для приема внутрь), могут вызывать проблемы с безопасностью и/или переносимостью у людей с аллергией или повышенной чувствительностью (Reker, D.,et.al., 2019).  Кроме того, проблемы с переносимостью, вызванные изменением конкретного вспомогательного вещества, могут привести к тому, что пациенты прекратят прием эффективного препарата

Биоэквивалентность 

Какая зависимость эффекта палиперидона пальмитата и биоэлеквивалентность его дженериков от размеров их частиц?

Несколько исследований показали, что производственный процесс проблемы препаратов может создавать проблемы с достижением биоэквивалентности (Bauer, A., et.al., 2023). Например, длительно действующий инъекционный препарат палиперидона пальмитат вводится один раз в месяц (PP1M) и  имеет состав, в котором размер частиц определяет скорость высвобождения препарата; более мелкие частицы быстрее растворяются в месте инъекции, влияя на фармакокинетический профиль препарата (Procyshyn, R., et.al., 2019). Никакая корректировка дозы препаратов с разным размером частиц не может компенсировать различия в фармакокинетических профилях PP1M, поскольку изменения размера частиц независимо влияют на начальную скорость высвобождения, а также на Cmax и Tmax . Более медленная или замедленная скорость высвобождения, вызванная большим размером частиц, может привести к субтерапевтическим концентрациям в плазме, потенциально вызывая более высокие показатели рецидивов и госпитализации, а также нежелательных явлений. Вариант PP1M с меньшим размером частиц может привести к чрезмерно быстрому высвобождению препарата и нежелательным явлениям, включая сонливость, удлинение интервала QT и гипотензию.

Почему при оценке биоэквивалентности необходимо учитывать данные фармакогенетики? 

Фармакогенетические особенности также могут влиять на ключевые фармакокинетические параметры и эффективность препарата. В исследовании биоэквивалентности арипипразола были обнаружены значительные корреляции между полиморфизмами CYP2D6 и фармакокинетическими параметрами арипипразола, что подчеркивает необходимость учета популяционных фармакогенетических различий в исследованиях биоэквивалентности (Zhang, X., et.al., 2021). Исследование биоэквивалентности рисперидона, известного высокой внутрисубъектной вариабельностью, показало, что учет генотипа позволяет уменьшить размер выборки по сравнению с тем, что потребовалось бы для препарата с высокой вариабельностью (Chen, Y., et.al., 2018). 

Литература

Bauer, A., Berben, P., Chakravarthi, S. S., Chattorraj, S., Garg, A., Gourdon, B., ... & Barrett, S. E. (2023). Current state and opportunities with long-acting injectables: industry perspectives from the innovation and quality consortium “long-acting injectables” working group. Pharmaceutical research, 40(7), 1601-1631.

Sun Pharmaceutical Industries (2023) Bupropion Hydrochloride Extended-Release Recall Notice. (accessed 25 September 2024).

Caballero, M. L., Krantz, M. S., Quirce, S., Phillips, E. J., & Stone Jr, C. A. (2021). Hidden dangers: recognizing excipients as potential causes of drug and vaccine hypersensitivity reactions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 9(8), 2968-2982.

Chen, Y., Deng, Y., Yan, M., Hou, Z., Li, Y., Zhang, B., & Cai, H. (2018). Genotyping as a key element of sample size optimization in bioequivalence of risperidone tablets. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 43(4), 431-439.

Colvard, M. D. (2014). Key differences between Venlafaxine XR and Desvenlafaxine: An analysis of pharmacokinetic and clinical data. Mental Health Clinician, 4(1), 35-39.

DiMasi, J. A., Grabowski, H. G., & Hansen, R. W. (2016). Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. Journal of health economics, 47, 20-33.

Habert, J., Margolese, H. C., Wilson, A., Boucher, M., & Blier, P. (2020). Switching among branded and generic medication products during ongoing treatment of psychiatric illness. BMJ Innovations, 6(1).

Procyshyn, R. M., Lamoure, J. W., Katzman, M. A., Skinner, P. L., & Sherman, S. E. (2019). Need for bioequivalence standards that reflect the clinical importance of the complex pharmacokinetics of paliperidone palmitate long-acting injectable suspension. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 22, 548-566.

Reker, D., Blum, S. M., Steiger, C., Anger, K. E., Sommer, J. M., Fanikos, J., & Traverso, G. (2019). “Inactive” ingredients in oral medications. Science translational medicine, 11(483), eaau6753.

Riordan, H. J., & Cutler, N. R. (2011). The death of CNS drug development: overstatement or omen. J Clin Studies, 3(6), 12-15.

Zhang, X., Liu, C., Zhou, S., Xie, R., He, X., Wang, Z., ... & Xiang, J. (2021). Influence of CYP2D6 gene polymorphisms on the pharmacokinetics of aripiprazole in healthy Chinese subjects. Pharmacogenomics, 22(4), 213-223.