Однонуклеотидный полиморфизм rs1006737 в гене CACNA1C ( вольтаж - зависимые каналы кальция L - типа , альфа - 1 субъединицы) представляется наиболее реплицированным и исследованным общим вариантом генома ассоциированного с биполярным аффективным расстройством. Однонуклеотидный полиморфизм локализуется в интроническом регионе и встречается со значительной частотой аллели в зависимости от этнических особенностей популяции. А аллель представляет представляет собой фактор риска для биполярного аффективного расстройства и присутствует у 56% выходцев из Африки , 31% - в Европейской популяции и только в 6% регистрируется у населения Азиатских стран. Как результат этих различий в частоте аллели , эта уязвимость SNP отражается в смешанных случаях этнических взаимодействий в полногеномных ассоциативных исследованиях. Ассоциация между А аллелем rs1006737 и биполярным аффективным расстройством , первое сообщение , посвященное этой патологии в Кавказской популяции , Африканских странах, Азии и Европе, в дальнейшем, не было воспроизведено в полногеномном исследовании. Однако, создается впечатление , что А аллель rs1006737 повышает риск возникновения биполярного аффективного расстройства в некоторых подгруппах популяций, но большинство индивидумов , которые являются носителями "минорной" аллели являются здоровыми. Вопрос о влиянии rs1006737 на риск возникновения бипоялрного аффективного расстройства остается открытым. Так как SNP не локализуется в кодирующем регионе гена CACNA1C, исследователи выдвинули гипотезу, согласно которой эти варианты могут влиять на экспрессию гена. В постмортальных исследованиях мозга , исследователи нашли очевидную редукцию CACNA1C экспрессии гена у индивидумов с А аллели, особенно в мозжечке , но не в других регонах мозга. Однако , эти данные не были воспроизведены другими исследователями.
Исследователи, изучавшие функциональные нарушения у индивидумов с биполярным аффективным расстройством , которые являлись носителями А аллеля , выявили изменения , особенно, в домене , отвечающем за исполнительное функционирование и выраженние экспрессии лицевых мышц. Некоторые авторы отмечали при этом и редукцию когнитивных функций, но только у индивидумов , являющихся носителями двух А аллелей, по сравнению с пациентами носителями только одной А аллели. Некоторые факторы отчасти объясняют противоречивые результаты , полученные разными авторами, включая небольшой эффект размеров и небольшие размеры образцов. Кроме того, здесь также заметны различия в методологии исследований , анализе полученных данных и их интерпретациях. Отметим, что изменение сигнала rs1006737 тмечалось и у пациентов с большим аффективным расстройством, биполярным аффективным расстройством, расстройствами аутистического спектра, синдроме гиперактивности и плохой концентрации внимания ( ADHD) , а также комбинации этих состояний , что говорит о слабой клинической специфике полученных данных. Последние исследования, направленные на выяснения роли интронических SNPs в и вокруг CACNA1C были связаны с психическими расстройствами , но также не были воспроизведены другими авторами.
Психиатры - генетики полагают, что общие варианты генома, как бы "делают метки" для функциональных вариант в или вокруг гена близкого к общим вариантам. Таким образом, достаточно часто имплицируется , что близкие гены могут играть функциональную роль в процессе развития болезни, в частности, при ассоциированных расстройствах. CACNA1C - большой ген , имеющий свыше 11541 известных вариант. Большинство этих вариант локализованы в интронах и регионах нисходящего гена.
Мутации с "изменениями смысла" в экзонах очень редки. CACNA1C кодирует для альфа-1 субъединицы вольтаж - зависимых каналов кальция ( Са2+) . Эти субъединицы формируют трансмембранные каналы , через которые проходят ионы кальция внутрь клетки. Каналы кальция представляют собой важный регулятор сократимости мышц сердца , но они также вовлечены в процессы сокращения скелетных мышц. В структурах мозга CACNA1C может быть вовлечен в "продвижение аксонов" и синаптическую трансмиссию. Мутации в кодирующем регионе CACNA1C могут причиной синдрома Тимоти ( наследование по Менделю у мужчин), редко - расстройство наследуемое по Менделеевскому типу и также известное , как синдром пролонгированного QT с синдактилией.
Добавить комментарий