Клеточные компоненты крови включают лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. Подтипы лейкоцитов представлены нейтрофилами, лимфоцитами, моноцитами, эозинофилами и базофилами. Компоненты эритроцитов включают зрелые эритроциты и ретикулоциты. Увеличение или уменьшение количества/концентрации клеток для каждого из этих компонентов крови может происходить в ответ на многие раздражители или патологические состояния, включая стресс, воспаление, инфекционные агенты, новообразования и токсические эффекты эндогенных, экологических или фармацевтических соединений. Морфологические изменения в компонентах крови также могут наблюдаться в сочетании с изменениями количества клеток крови.
Все большее количество ксенобиотиков связано с изменениями в системе кроветворения. Эти изменения охватывают множество прямых и косвенных эффектов, многие из которых связаны с предполагаемой фармакологией соединения, но также могут быть связаны с нецелевыми эффектами. Абсолютные концентрации (клетки мкл− 1 ), обычно называемые абсолютными значениями в доклинических исследованиях токсичности, следует использовать для оценки и интерпретации изменений в компонентах крови, поскольку относительные проценты не учитывают общее количество присутствующих клеток и могут вводить в заблуждение.( исключение - педиатрия ) .
Интерпретацию связанных с ксенобиотиками изменений в компонентах крови следует проводить с учетом присущих биологических вариаций конечных точек общего анализа крови, наблюдаемых у обычных лабораторных видов, и понимания различных механизмов, лежащих в основе увеличения или уменьшения количества компонентов крови. Существует значительное совпадение механизмов изменений клеток крови как при естественных, так и при ксенобиотических изменениях.
Эпинефрин повышает количество нейтрофилов , лимфоцитов, моноцитов , но снижает количество эозинофилов. Глюкокортикоиды повышают количество нейтрофилов и моноцитов ,но снижают количество лимфоцитов ; из- за низкого количества эозинофилов и базофилов , которые также снижаются глюкокортикоидами , этот феномен бывает сложно определить.
Если рассматривать паттерны воспаления ( подавление , острое и хроническое) , то подавляющий воспалительный эффект отражается клетках крови значительным сегментоядерных нейтроифлов и лимфоцитов , в то время, как число палочкоядерных нейтрофилов заметно увеличивается. Снижено количество моноцитов, эозинофилов и базофилов ( уменьшение последних клетки крови также в связи с их небольшим количеством легко просмотреть). При остром воспалении значительно повышается количество нейтрофилов ( сегментоядерных и палочкоядерных) , также повышается , но в меньшей степени количество моноцитов , а чсило лимфоцитов значительно уменьшено. Эозинофилы и базофилы первоначально уменьшаются в своем количество затем увеличиваются, обычно не выходя за пределы референсных значений.
Также , как при остром воспалении при хроническом воспалении значительно повышена концентрация нейтрофилов ( сегментоядерных и палочкоядерных - в меньшей степени ) менее значимое увеличение других клеток крови , мы видим на примере , лимфоцитов ( часть лимфоцитов может оказаться реактивной) и моноцитов. Эозинофилы обнаружиают тенденцию к слабому повышению, а базофилы после снижения также увеличиваются в своей количестве , обычно не выходя за пределы референсных значений.
Для подавления активности костного мозга типично снижение всех лейкоцитов, но в большей степени нейтрофилов и моноцитов.
Нейтрофилы
Продукция нейтрофилов, или гранулопоэз, происходит преимущественно в костном мозге, однако , может иметь место экстрамедуллярный гемопоэз, особенно у крыс и мышей, а также при наличии повышенной потребности тканей в гранулоцитах или заболеваниях костного мозга. Стимуляция гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), интерлейкином-3 (IL-3) и IL-6 способствует дифференцировке обычных миелоидных клеток-предшественников в клетки-предшественники гранулоцитов/моноцитов, а последующая стимуляция гранулоцитарными колониями - стимулирующий фактор (G-CSF) способствует дифференцировке, пролиферации и созреванию гранулоцитов из миелобластов в зрелые сегментоядерные нейтрофилы. Пулы гранулоцитов в костном мозге можно разделить на пролиферирующие (митотические) и созревающие (постмитотические). Пролиферирующий пул включает наиболее незрелые миелоидные предшественники: миелобласты, промиелоциты и миелоциты. Пул созревания включает более поздние стадии метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов и зрелых сегментоядерных нейтрофилов. Пролиферирующий пул включает наиболее незрелые миелоидные предшественники: миелобласты, промиелоциты и миелоциты. Пул созревания включает более поздние стадии метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов и зрелых сегментоядерных нейтрофилов.
В норме нейтрофилы крови млекопитающих представляют собой зрелые сегментоядерные нейтрофилы. Они распределяются в двух пулах в кровеносных сосудах: циркулирующем пуле и маргинальном пуле. Циркулирующие нейтрофилы пула свободно проходят через просвет сосуда и отбираются при заборе крови. Нейтрофилы маргинального пула контактируют с эндотелиальными клетками и временно прилипают к стенке сосуда или перекатываются по ней. Нейтрофилы могут перемещаться между циркулирующим и маргинирующим пулами. Продолжительность жизни нейтрофила в кровотоке короткая (период полураспада в крови примерно 7 часов), и в конечном итоге нейтрофилы мигрируют в ткани, где они выживают в течение нескольких дней. Нейтрофилы являются частью врожденной иммунной системы и в основном функционируют как фагоциты для удаления и уничтожения вторгшихся патогенов, но также могут секретировать провоспалительные и хемотаксические медиаторы для усиления ответов как врожденной, так и адаптивной иммунной системы..
В крови нейтрофилы обычно являются наиболее многочисленными лейкоцитами у людей, макак-резусов, африканских зеленых мартышек и собак. Тем не менее, у многих обезьян Нового Света количество лимфоцитов, как правило, превышает количество нейтрофилов ( Provencher Bolliger et al., 2010 ), а у яванских макаков в молодом возрасте в циркуляции обычно преобладают лимфоциты, но с возрастом преобладают нейтрофилы ( Sugimoto et al . др., 1986 ). Количество нейтрофилов ниже количества лимфоцитов у крыс и мышей. Количество нейтрофилов в крови может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от раздражителя или повреждения.
Клинически увеличение количества нейтрофилов выше ожидаемых значений в норме (обычно выраженное в референтном интервале) может быть отнесено к нейтрофилии или гранулоцитозу, тогда как снижение количества нейтрофилов может быть названо нейтропенией, гранулоцитопенией или, в тяжелых случаях, агранулоцитозом. Однако в доклинических токсикологических исследованиях принято не использовать такую клиническую терминологию для описания изменений, вызванных тестируемым изделием. Обращение к изменениям как к увеличению или уменьшению числа нейтрофилов является стандартом для доклинических токсикологических.
Нейтрофилия ( гранулоцитоз )
В ответ на стимуляцию эндогенными катехоламинами (например, адреналином) может возникать острое преходящее повышение (обычно < 1 ч) количества нейтрофилов, которое является легким (обычно двукратное или менее) и сопровождается повышением количества других лейкоцитов в крови (физиологические лейкоцитоз). Повышение уровня циркулирующих катехоламинов обычно связано с волнением, страхом или физическими нагрузками, а иногда это называется острым стрессом. Увеличение числа нейтрофилов, вторичное по отношению к стимуляции катехоламинами, в основном связано со сдвигом нейтрофилов из маргинирующего пула в циркулирующий пул, что приводит к увеличению количества свободно циркулирующих нейтрофилов, захваченных во время забора крови, и может происходить за счет снижения экспрессии молекул адгезии лейкоцитов и потенциально от увеличения кровотока исил сдвига. Сокращение селезенки, приводящее к перераспределению секвестрированных нейтрофилов в кровоток, также вносит свой вклад. Механизмы, с помощью которых экзогенные катехоламины и адренергические агенты вызывают увеличение количества нейтрофилов в крови, такие же, как описанные для стимуляции эндогенными катехоламинами.
Паттерн изменений количества лейкоцитов, связанных с глюкокортикоидами, обычно называют стрессовой лейкограммой. Преобладающими эндогенными стероидами являются кортизон у большинства видов или кортикостерон у крыс. Классически эндогенные стероиды вызывают увеличение количества нейтрофилов, которое сопровождается снижением количества лимфоцитов, увеличением количества моноцитов и снижением количества эозинофилов. Классически эндогенные стероиды вызывают увеличение количества нейтрофилов, которое сопровождается снижением количества лимфоцитов, увеличением количества моноцитов и снижением количества эозинофилов. Глюкокортикоиды увеличивают количество нейтрофилов в крови посредством нескольких механизмов. Они подавляют экспрессию нейтрофильных молекул адгезии, что приводит как к переходу от маргинальных к циркулирующим пулам, так и к увеличению продолжительности жизни нейтрофилов в циркуляции из-за снижения тканевой эмиграции.Период полувыведения нейтрофилов также может увеличиваться из-за снижения апоптоза. Глюкокортикоиды также увеличивают высвобождение сегментоядерных, а иногда и палочкоядерных нейтрофилов из резервного пула костного мозга, хотя этот механизм способствует нейтрофилии в меньшей степени, чем переход в циркулирующий пул. Расширение костного мозга всех стадий миелоидных клеток также может быть увеличено при стимуляции глюкокортикоидами. Введение экзогенных глюкокортикоидов, таких как преднизолон и дексаметазон, приводит к аналогичным эффектам на количество лейкоцитов в крови.
Воспаление является одной из наиболее частых причин увеличения количества нейтрофилов в крови. Воспаление обычно дополнительно характеризуется как острое или хроническое, хотя эти термины часто используются непоследовательно в разных дисциплинах и могут относиться либо к продолжительности воспаления, либо к типу реакции на воспалительный ответ. Последнее определение используется здесь для изменения количества лейкоцитов в крови. Острая воспалительная стимуляция возникает в результате повреждения ткани или вторжения патогена, который вызывает высвобождение провоспалительных медиаторов. Провоспалительные медиаторы в стимуляции острой воспалительной нейтрофилии включают IL-1, IL-8 и TNFα. Эти изменения вызывают быстрое начальное высвобождение из запасов костного мозга в кровоток, что обычно происходит в течение 8 часов. Увеличение количества нейтрофилов наблюдается, когда высвобождение костного мозга превышает эмиграцию нейтрофилов в место воспалительного инсульта. При сохранении воспалительного стимула запасы костного мозга истощаются, и в кровоток высвобождаются более незрелые стадии нейтрофилов.
Наличие незрелых нейтрофилов в крови называется сдвигом влево. Эти незрелые нейтрофилы чаще всего представляют собой палочкоядерные нейтрофилы, но достаточный стимул может привести к высвобождению меньшего количества более незрелых стадий, включая метамиелоциты, миелоциты или даже более ранние стадии. Сдвиг влево можно классифицировать как дегенеративный, указывающий на большее количество незрелых нейтрофилов, чем зрелых нейтрофилов, или регенеративный, когда зрелые нейтрофилы присутствуют в большем количестве, чем незрелые нейтрофилы. Дегенеративный сдвиг влево обычно наблюдается на фоне сниженного или низконормального количества нейтрофилов в крови, когда потребности тканей превышают выработку нейтрофилов костного мозга, в то время как регенеративный сдвиг влево, как правило, возникает при увеличении количества нейтрофилов в крови, когда продукция костного мозга начинает удовлетворять потребности ткани.
Производство нейтрофилов в костном мозге увеличивается по мере того, как воспалительный стимул истощает запас нейтрофилов и вовлекает в кровообращение незрелые клетки. Процесс пролиферации и созревания от стадии миелоцитов до высвобождения зрелых сегментоядерных нейтрофилов из костного мозга в норме занимает приблизительно от 6 до 9 дней, хотя время перехода может быть сокращено до 2-4 дней при остром воспалительном стимуле. В связи с ускорением гранулопоэза могут возникать морфологические изменения в цитоплазме нейтрофилов. Эти изменения включают тельца Дёле (остатки шероховатого эндоплазматического ретикулума, содержащие РНК), пенистую цитоплазматическую вакуолизацию, усиление цитоплазматической базофилии и признаки асинхронного созревания цитоплазмы и ядра (например, крупные нейтрофилы, доли незрелого ядерного хроматина с нитевидной сегментацией или наличие первичные гранулы на более зрелых стадиях). Эти изменения часто называют «токсичными» изменениями, но более точно они представляют собой клеточные морфологические изменения, которые считаются индикатором быстрой/ускоренной продукции нейтрофилов.
Причины острого воспаления многочисленны и разнообразны. Бактериальные и грибковые инфекции обычно связаны с увеличением количества нейтрофилов. Туберкулез был связан с повышенным количеством нейтрофилов у людей и макак, которые обычно используются в доклинических токсикологических исследованиях. У макак, обычно используемых в доклинических токсикологических исследованиях, шигеллез может вызывать нейтрофилию со сдвигом влево или без него даже при отсутствии клинических признаков и диареи. У макак также может быть увеличение количества нейтрофилов при кишечной инфекции видами Yersinia и инфекциях дыхательных путей Streptococcus pneumoniae или Klebsiella pneumoniae. Увеличение количества нейтрофилов также может наблюдаться как прямой ответ на вирусные инфекции или как вторичный ответ на вызванное вирусом повреждение тканей, повреждение тканей в результате травмы или как паранеопластический эффект.
Как только воспалительный стимул сохраняется достаточно долго, чтобы привести к гранулоцитарной гиперплазии костного мозга и, по крайней мере, частичному восполнению запаса нейтрофилов, увеличение числа нейтрофилов в крови характеризуется уменьшением сдвига влево и переключением на преобладание зрелых сегментоядерных нейтрофилов в циркуляции. Кроме того, если повреждение эффективно разрешается воспалительной реакцией, потребность тканей в нейтрофилах может снижаться, что приводит к высвобождению меньшего количества незрелых стадий и появлению хронического воспалительного паттерна. В доклинических токсикологических исследованиях определенные эффекты, связанные с процедурой, такие как длительная катетеризация, могут вызывать воспалительную лейкограмму.
В некоторых случаях может возникнуть лейкемоидная реакция или выраженная нейтрофилия. Лейкемоидный ответ характеризуется стойким лейкоцитозом > 50 000 клеток мкл - 1 , как правило, из-за выраженной нейтрофилии со сдвигом влево, который остается упорядоченным и может иметь или не иметь морфологических изменений, указывающих на быстрый гранулопоэз . Экстремальная нейтрофилия обычно имеет> 100 000 клеток мкл - 1и свидетельство сдвига влево. Термины «лейкемоидная реакция» и «экстремальная нейтрофилия» наиболее уместно применять ретроспективно, после того как была исключена возможность гемопоэтической неоплазии. Дифференциальная лейкемоидная реакция или крайняя степень нейтрофилии от хронического миелогенного лейкоза или хронического нейтрофильного лейкоза включает общий анализ крови, мазок крови и оценку костного мозга у большинства видов, а также может включать активность лейкоцитарной щелочной фосфатазы, иммунофенотипирование, цитогенетический анализ (например, оценку bcr- abl), G-CSF в сыворотке и оценки клональности у людей. Лейкемоидные реакции были связаны с карциномами различного происхождения, включая карциному почек и легких, лимфому Ходжкина, меланому и саркомы, и могут быть связаны с аберрантной продукцией новообразованием провоспалительных медиаторов, таких как G-CSF, GM-CSF или IL-6 . Сообщалось также о лейкемоидных реакциях у крыс F334/N, пораженных крупнозернистоклеточным лейкозом. Однако лейкемоидные реакции также могут быть связаны с инфекционными процессами, включая диссеминированный туберкулез, колит Clostridium difficile , тяжелый шигеллез , хронические локализованные гнойные поражения, такие как пиометра, плеврит и внутренние абсцессы . Лейкемоидные реакции также могут быть вторичными по отношению к тяжелому кровотечению или иммуноопосредованной гемолитической анемии .
Увеличение количества нейтрофилов, связанное с дефицитом молекул адгезии лейкоцитов, может проявляться лейкемоидной реакцией или выраженной нейтрофилией. Молекулы адгезии, экспрессированные на нейтрофилах, ответственны за маргинацию нейтрофилов, их перекатывание по стенкам сосудов и эмиграцию в ткани. L-селектин (CD62L) опосредует низкоаффинное начальное связывание лейкоцитов с эндотелиальными клетками, в то время как интегрины, включая CD11b/CD18 (Mac-1), опосредуют прочную адгезию к эндотелиальным клеткам и лигандам во внеклеточном матриксе. Нейтрофилы конститутивно экспрессируют CD11b/CD18. Дефицит этого интегрина (дефицит адгезии лейкоцитов [LAD] типа 1) приводит к невозможности эмиграции нейтрофилов в ткани и может привести к тяжелым рецидивирующим бактериальным инфекциям . LAD типа 2 возникает из-за наследственного нарушения метаболизма фукозы, что приводит к отсутствию лигандов селектина, экспрессирующихся на нейтрофилах, и, следовательно, приводит к иммунодефициту из-за нарушения селектин-опосредованного перекатывания нейтрофилов вдоль стенок сосудов. Дефицит адгезии лейкоцитов был зарегистрирован у людей, собак, мышей и крупного рогатого скота голштинской породы.
Новообразования с вовлечением кроветворных клеток в природе встречаются с относительно низкой частотой. В целом, такие опухолевые процессы можно наблюдать как фоновые явления у крыс и мышей в ходе более длительных исследований токсичности (например, исследований канцерогенности), но они редко встречаются у негрызунов во время исследований токсичности . Увеличение количества нейтрофилов может наблюдаться как часть неопластических процессов хронического миелоидного лейкоза (CML) или хронического нейтрофильного лейкоза (CNM). Лейкоцитоз при CML составляет ≥ 25 000 клеток мкл - 1 с увеличением на всех стадиях нейтрофильных миелоидных клеток в крови, что обычно сопровождается увеличением количества моноцитов, количества эозинофилов, количества базофилов, количества тромбоцитов и, возможно, увеличением ядерных эритроидных предшественников . В отличие от лейкемоидного ответа сдвиг влево, связанный с CML, имеет тенденцию быть менее упорядоченным, с большим количеством миелоидных клеток более ранних стадий в циркуляции наряду с палочкоядерными и сегментоядерными нейтрофилами. Могут наблюдаться морфологические признаки, указывающие на дисплазию, и цитоплазматические признаки, указывающие на быстрый гранулопоэз, в нейтрофилах, ассоциированных с CML. Результаты костного мозга включают гиперклеточность с повышенным соотношением миелоидных и эритроидных клеток, где миелобласты и промиелоциты составляют <10% всех клеток . Большинство случаев хронического миелоидного лейкоза у людей были связаны с транслокацией хромосом 9 и 22 (филадельфийская хромосома), что приводило к конститутивно активной тирозинкиназе BCR-ABL, онкогену, вызывающему лейкемию . Сопоставимая транслокация bcr-abl наблюдалась у собак , а также у трансгенных и нокаутированных мышей в моделях CML, индуцированной транслокацией bcr-abl использовались в исследованиях
Хронический нейтрофильный лейкоз также характеризуется количеством лейкоцитов в крови ≥ 25 000 клеток мкл - 1 , которые состоят из > 80% сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов . Эти нейтрофилы могут иметь или не иметь цитоплазматические изменения, свидетельствующие о быстром нейтропоэзе. В отличие от HML увеличение количества нейтрофилов, связанное с CNM, обычно не связано с морфологическими признаками дисплазии, наличием ранних стадий миелоидных клеток (то есть миелобластов, промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов), увеличением количества моноцитов, эозинофилов или базофилов. или увеличение ядерных эритроидных предшественников . Изменения костного мозга, связанные с CNL, включают гиперцеллюлярность с повышенным соотношением миелоидных и эритроидных клеток, при котором количество миелоцитов через стадии палочкоядерных нейтрофилов увеличивается без явного увеличения количества миелобластов или промиелоцитов. Таким образом, дифференциация CNL от лейкемоидных реакций или крайней степени нейтрофилии может быть затруднена, и пораженные пациенты должны быть тщательно обследованы, чтобы исключить причины нейтрофилии, не связанные со злокачественными новообразованиями кроветворной системы.
Существует множество ксенобиотиков, которые могут увеличивать количество нейтрофилов в крови, как правило, посредством механизмов, аналогичных описанным для естественного увеличения количества нейтрофилов. Несколько примеров этих соединений описаны ниже. Введение экзогенных катехоламинов, таких как адреналин, или некоторых адреномиметиков оказывает сходное действие с эндогенными катехоламинами. Сдвиг нейтрофилов из маргинальных в циркулирующие пулы отвечает за увеличение количества нейтрофилов в крови, возможно, из-за измененной экспрессии молекул адгезии или гемодинамических сил. Подтипы лейкоцитов имеют разные рецепторы, модулирующие их адренергические эффекты, а нейтрофилы, по-видимому, в первую очередь подвержены влиянию α-адренорецепторов. Экзогенные глюкокортикоиды, такие как преднизолон, дексаметазон и бетаметазон, будут опосредовать увеличение числа нейтрофилов посредством механизмов, сходных с эндогенными глюкокортикоидами. Вкратце, это увеличение числа нейтрофилов связано с перемещением нейтрофилов из маргинального в циркулирующий пул, высвобождением нейтрофилов из запасного пула костного мозга и расширением гранулопоэза в костном мозге. Доза и продолжительность терапии глюкокортикоидами могут изменить пропорциональный вклад каждого из этих эффектов в увеличение числа нейтрофилов. Индуцированное гепарином увеличение числа нейтрофилов отмечается у небольшого процента пациентов, получающих терапию гепарином, и механизмы, вероятно, являются многофакторными. Гепарин может вызывать перемещение нейтрофилов в циркулирующий пул из маргинального пула из-за снижения экспрессии селектинов. Индуцированное гепарином увеличение числа нейтрофилов отмечается у небольшого процента пациентов, получающих терапию гепарином, и механизмы, вероятно, являются многофакторными. Гепарин может вызывать перемещение нейтрофилов в циркулирующий пул из маргинального пула из-за снижения экспрессии селектинов.
Введение G-CSF или GM-CSF можно использовать в качестве спасательной терапии после химиотерапии, вызывающей нейтропению и нарушающей способность иммунной системы реагировать на инфекционные агенты. В то время как целью лечения больных химиотерапией является увеличение количества нейтрофилов в крови до нормального уровня, а не достижение повышенного количества нейтрофилов, повторное введение или введение высоких доз G-CSF или соединений, родственных GM-CSF, здоровым лабораторным животным приводит к заметному увеличению количества нейтрофилов. Обычно эти изменения связаны со сдвигом влево и цитоплазматическими изменениями, свидетельствующими о быстром нейтропоэзе. Также могут возникать диспластические изменения, чаще всего распознаваемые по наличию необычно крупных нейтрофилов или гиперсегментированных нейтрофилов в кровотоке. Некоторые ксенобиотики, по-видимому, вызывают увеличение количества нейтрофилов, стимулируя увеличение эндогенного G-CSF или воспалительный стимул. В начале курса лечения клозапином, антипсихотическим средством, у крыс наблюдались всплески G-CSF с сопутствующим увеличением гранулопоэза в костном мозге и высвобождением менее зрелых нейтрофилов в кровоток. Однако другие ксенобиотики могут непосредственно вызывать воспалительный стимул и увеличивать эндогенные провоспалительные стимулы, такие как G-CSFи IL-1, что приводит к увеличению числа нейтрофилов. Например, литий, который использовался для лечения биполярного расстройства и в сочетании с антидепрессантами, также, по-видимому, вызывает увеличение количества нейтрофилов из-за увеличения G-CSF.
Вызванное ксенобиотиками увеличение количества нейтрофилов может наблюдаться в сочетании с некоторыми кожными реакциями на лекарства, которые приводят к воспалительным стимулам. Острый генерализованный экзантематозный пустулез представляет собой кожную реакцию, связанную с лекарственными препаратами, которая обычно возникает в течение 2 дней после введения препарата, но спонтанно проходит в течение 15 дней. Увеличение количества эозинофилов может наблюдаться или не наблюдаться вместе с увеличением количества нейтрофилов. Ксенобиотики, обычно связанные с этим синдромом, включают дилтиазем и антибиотики, такие как аминопенициллины и пристинамицин. Острый фебрильный дерматоз (синдром Свита) также связан с повышением количества циркулирующих нейтрофилов, а лекарственные формы этого состояния в различной степени связаны с различными соединениями, включая GM-CSF, триметоприм-сульфаметоксазол, миноциклин, целекоксиб, фуросемид. и азатиоприн.
Снижение количества нейтрофилов ( нейтропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз)
Хотя воспаление часто вызывает увеличение количества нейтрофилов, подавляющий или тяжелый острый воспалительный стимул может привести к уменьшению количества нейтрофилов. Такой воспалительный стимул, иногда также называемый сверхострым воспалением, обычно наблюдается при бактериальном сепсисе. Снижение количества нейтрофилов является результатом эмиграции в ткани, которые превышают способность костного мозга высвобождать нейтрофилы. Провоспалительные медиаторы и хемоаттрактанты стимулируют увеличение маргинации нейтрофилов, прочную адгезию к эндотелиальным клеткам и эмиграцию в ткани, что укорачивает период полураспада нейтрофилов в кровотоке и истощает пул циркулирующих нейтрофилов. По мере того, как нейтрофилы высвобождаются из костного мозга, а запасной пул истощается, рекрутирование незрелых нейтрофилов в кровоток приводит к сдвигу влево, при котором количество незрелых форм превышает количество зрелых сегментоядерных нейтрофилов (дегенеративный сдвиг влево). Если стимул сохраняется достаточно долго, возникает гранулоцитарная гиперплазия костного мозга, а количество циркулирующих нейтрофилов увеличивается и сдвигается в сторону большего количества зрелых, чем незрелых нейтрофилов.
Снижение количества нейтрофилов может наблюдаться в результате грамотрицательных бактериальных инфекций, выделяющих эндотоксин. Было показано, что эндотоксемия увеличивает экспрессию интегрина CD11b/CD18 и снижает экспрессию L-селектина на нейтрофилах , опосредуя переход от циркулирующих к маргинальным пулам с прочной адгезией к эндотелиальным клеткам. Имеются данные о том, что эта активация CD18 способствует сосудистой секвестрации нейтрофилов в легких и печени, но есть также данные о других механизмах, таких как изменения цитоскелета, которые изменяют деформируемость нейтрофилов, вызывая начальную сосудистую секвестрацию нейтрофилов, которая постоянно наблюдается при эндотоксемии. . Снижение количества нейтрофилов, связанное с эндотоксемией, имеет тенденцию быть быстрым, но преходящим, и обнаружение этого снижения количества нейтрофилов будет зависеть от времени забора крови по отношению к эндотоксемии и другим одновременным или последующим провоспалительным стимулам.
Снижение количества нейтрофилов может быть связано с вирусными инфекциями, хотя вирусоспецифические механизмы различаются. Снижение количества нейтрофилов, связанное с парвовирусом, вероятно, представляет собой как первичный эффект из-за инфекции, вызывающей гибель быстро делящихся гемопоэтических предшественников в костном мозге, так и вторичное увеличение потребности тканей в результате болезни и нарушения целостности кишечного тракта. Снижение количества нейтрофилов, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекционным гепатитом и инфекционным мононуклеозом у людей, также было связано со сниженной или неэффективной выработкой нейтрофилов из-за инфекции гемопоэтических предшественников . При кори и вирусе денге наблюдалось снижение количества нейтрофилов с изменениями эндотелиальных клеток, приводящими к усилению адгезии нейтрофилов и, следовательно, к переходу от циркулирующего к маргинальному пулу.
Снижение количества нейтрофилов в крови также может быть результатом снижения продукции нейтрофилов, например, при приобретенном вирусном иммунодефиците. Сообщалось о синдромах иммунодефицита со сниженным количеством нейтрофилов при инфекциях, вызванных ВИЧ у людей, вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) или бетаретровирусом обезьян у обезьян, вирусом иммунодефицита кошек (FIV) и вирусом лейкемии кошек (FeLV) у кошек
Первичная или идиопатическая иммуноопосредованная деструкция зрелых нейтрофилов или предшественников нейтрофилов приводит к уменьшению количества нейтрофилов, о чем сообщалось у людей и большинства лабораторных видов. Антинейтрофильные антитела чаще всего относятся к классу IgG и реже IgM. Опсонизация мембран нейтрофилов может привести к лейкоагглютинации и секвестрации нейтрофилов в селезенке, печени и лимфатических узлах с фагоцитозом макрофагами. Некоторые антинейтрофильные антитела могут вызывать прямую цитотоксичность посредством комплемент-опосредованных или комплемент-независимых механизмов . У людей сообщалось об иммуноопосредованном разрушении нейтрофилов из-за антителозависимой цитотоксичности лимфоцитов.
Системная красная волчанка (SLE) — аутоиммунное заболевание, связанное со снижением количества нейтрофилов. Такое снижение количества нейтрофилов в крови, по-видимому, относительно часто встречается при SLE и обычно наблюдается в сочетании с другими проявлениями SLE, такими как артрит, поражения кожи или неврологические расстройства Существует связь между снижением количества нейтрофилов и наличием аутоантител при SLE , которые приводят к разрушению или гибели нейтрофилов. Однако также наблюдались аутоантитела против G-CSF, связанные с SLE, которые вызывали снижение количества нейтрофилов в крови из-за снижения продукции, а не непосредственного разрушения или гибели нейтрофилов.
Большинство случаев первичной или идиопатической апластической анемии являются результатом лежащей в основе иммуноопосредованной деструкции незавершенных или ранних детерминированных гемопоэтических стволовых клеток . Апластическая анемия характеризуется панцитопенией (заметное снижение количества всех компонентов крови) и гипоцеллюлярностью гемопоэтических клеток в костном мозге. Хотя чаще всего это связано с иммуноопосредованным разрушением гемопоэтических предшественников, заметное истощение гемопоэтических клеток костного мозга или апластическая анемия также могут возникать при тяжелой недостаточности питания, связанной с нервной анорексией и ограничении кормления на 75% у крыс.
Дефицит кобаламина и фолиевой кислоты вызывает нарушение синтеза ДНК, что приводит к мегалобластному кроветворению, обычно связанному с мегалобластной анемией и иногда со снижением количества нейтрофилов и/или панцитопенией . Дефицит кобаламина или фолиевой кислоты может быть вызван недоеданием, нарушением всасывания вследствие желудочно-кишечного заболевания или дисфункции или генетическим дефицитом транспортных белков, таких как внутренний фактор, транскобаламин или R-фактор для кобаламина, рецепторов кишечной абсорбции, таких как рецептор CUBAM, или метаболизирующие ферменты, такие как метилентетрагидрофолатредуктаза для фолиевой кислоты . Во время мегалобластного кроветворения асинхронное созревание цитоплазмы и ядра может привести к образованию гигантских гранулоцитов с нерегулярным паттерном ядерного хроматина, таких как гигантские метамиелоциты или гиперсегментированные нейтрофилы . Эти состояния часто можно контролировать с помощью добавок дефицитного витамина. Дифференциальным фактором снижения количества нейтрофилов в крови, вызванного дефицитом кобаламина или фолиевой кислоты, является дефицит меди, который может иметь аналогичные клинические проявления .
Добавить комментарий