Ограничения генетических исследований в психиатрии

              Несмотря на то, что , как генетики , так и клиницисты испытывают большую потребность в трасляции результатов генетических исследований на диагностические и терапевтические потребности врачей - психиатров ( клиническая интерпретация)  , современный уровень знаний не позволяет руководствоваться линейными формами зависимости между генетическими маркерами  и симптомами психических расстройств. Мы неоднократно подчеркивали , что в этиологии большинства психических расстройств играет роль много генов , но проявляющих чаще всего свои достаточно слабые эффекты.   Большинство генетиков пытаются , как бы "подогнать" те или иные генетические маркеры под то или иное психическое расстройство и просят предоставить им информацию о предполагаемом клиническом диагноз, что негативно сказывается не только на диагнозе , но и на терапии заболевания.

            Использование генотипа, как предиктора  реакции на лекарства еще более проблематично. В большинстве случаев фармакогенетические исследвоания были проведены у здоровых людей или экспериментальных животных , или на пациентах , которые не принимали несколько препаратов, не имели несколько заболеваний.   Большинство таких фармакогенетических исследований не касались аспектов возраста , гормонального фона, этнической принадлжености , злоупотребления кофеином или табакокурением , а также потреблением алкоголя или даже определенных продуктов питания ( грейпфруктовый сок, капуста и др.).

            Генетические исследования результатов терапии способа лечения не учитывали наличие ни комплайенса с пациентом , ни эффекта плацебо, ни приверженности ни только тому или иному способу лечения, но даже веры в эффективность препарата. При учете всех перечисленных выше факторов и полноценной статистической обработке роль фенотипа обычно заметно нивелировалась.  Для лекарств, которые являются  смесями энантиомеров, обладающих различным механизмом действия и по -разнобу метаболизируемых разными энзимами.  Активные метаболиты препаратов с их собственными вариантами метаболизма  могут усилить или изменить эффект препарата, начиная от его токсичности , до отсутствия эффекта.   В большинстве случаев мы можем наблюдать , что не только один генетический фактор влияет на концентрацию препарата в крови и его эффекты, и , каким будет  взаимодействия между этими факторами может быть сложно предсказать.

Ясная демонстрация отношений генотипа и концентрации препарата на примере разового приема определенной дозы препарата или 8 - недельного его приема  может не коррелировать с эффектами продолжительной терапии при  котором компенсаторные изменения во вторичных метаболических путях и транспортерах лекарственного средства, влияния генов , проявляющееся измененной регуляцией процессов метаболизма, фармакокинетика степени насыщения и другие факторы могут изменить влияние ферментов окисления ферментных полиморфизмов на финальной концентрации препарата.

            При продолжительном лечении некоторые психотропные метаболиты лекарственного средства способны формировать комплексы с ферментами P450, которые изменяют или даже полностью меняют первоначальный эффект метаболизма. Длительные  изменения в ферментах P450 также происходят и в структурах мозга, проявляясь в дальнейшем непредсказуемыми эффектами, не только на субстрате лекарственного средства субстрата, но и на нейромедиаторах и нейростероидах, подвергающихся воздействию этих ферментов.

           Другой фактор, осложняющий клиническую интерпретацию результатов исследования - болезнь и ее течение, который также следует учитывать в плане изменения динамики взаимосвязей между  фармакологическим генотипом и фенотипом. Например, большое количество провоспалительных цитокинов и белков острой фазы, связанных с настроением и тревожными расстройствами сказывается  на транскрипции или посттрансляционной модификацией белка, в свою очередь, снижающей регуляторную функцию некторых генов  CYP450 или позитивно , отражающейся на экспрессии других генов.   В то же время, супрессия цитокинов антидепрессантами может изменить экспрессию гена в направлении,  противодействующем успешной терапии депрессии.

                 Влияние  эволюции болезни и ее реакции на  изменения, вызванные  сменой стратегий терапии , например, при терапии онкологического заболевания , позволяет учитывать  результаты исследования генотипа и фенотипа клеточных клонов, но нен облегчают развитие новых методов терапии  к хорошо характеризуемым опухолям. Отсутствие таких возможностейпри диагностике психических расстройств затрудняет решение такой задачи.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв