Опубликовано
Несмотря на то, что , как генетики , так и клиницисты испытывают большую потребность в трасляции результатов генетических исследований на диагностические и терапевтические потребности врачей - психиатров ( клиническая интерпретация) , современный уровень знаний не позволяет руководствоваться линейными формами зависимости между генетическими маркерами и симптомами психических расстройств. Мы неоднократно подчеркивали , что в этиологии большинства психических расстройств играет роль много генов , но проявляющих чаще всего свои достаточно слабые эффекты. Большинство генетиков пытаются , как бы "подогнать" те или иные генетические маркеры под то или иное психическое расстройство и просят предоставить им информацию о предполагаемом клиническом диагноз, что негативно сказывается не только на диагнозе , но и на терапии заболевания.
Использование генотипа, как предиктора реакции на лекарства еще более проблематично. В большинстве случаев фармакогенетические исследвоания были проведены у здоровых людей или экспериментальных животных , или на пациентах , которые не принимали несколько препаратов, не имели несколько заболеваний. Большинство таких фармакогенетических исследований не касались аспектов возраста , гормонального фона, этнической принадлжености , злоупотребления кофеином или табакокурением , а также потреблением алкоголя или даже определенных продуктов питания ( грейпфруктовый сок, капуста и др.).
Генетические исследования результатов терапии способа лечения не учитывали наличие ни комплайенса с пациентом , ни эффекта плацебо, ни приверженности ни только тому или иному способу лечения, но даже веры в эффективность препарата. При учете всех перечисленных выше факторов и полноценной статистической обработке роль фенотипа обычно заметно нивелировалась. Для лекарств, которые являются смесями энантиомеров, обладающих различным механизмом действия и по -разнобу метаболизируемых разными энзимами. Активные метаболиты препаратов с их собственными вариантами метаболизма могут усилить или изменить эффект препарата, начиная от его токсичности , до отсутствия эффекта. В большинстве случаев мы можем наблюдать , что не только один генетический фактор влияет на концентрацию препарата в крови и его эффекты, и , каким будет взаимодействия между этими факторами может быть сложно предсказать.
Ясная демонстрация отношений генотипа и концентрации препарата на примере разового приема определенной дозы препарата или 8 - недельного его приема может не коррелировать с эффектами продолжительной терапии при котором компенсаторные изменения во вторичных метаболических путях и транспортерах лекарственного средства, влияния генов , проявляющееся измененной регуляцией процессов метаболизма, фармакокинетика степени насыщения и другие факторы могут изменить влияние ферментов окисления ферментных полиморфизмов на финальной концентрации препарата.
При продолжительном лечении некоторые психотропные метаболиты лекарственного средства способны формировать комплексы с ферментами P450, которые изменяют или даже полностью меняют первоначальный эффект метаболизма. Длительные изменения в ферментах P450 также происходят и в структурах мозга, проявляясь в дальнейшем непредсказуемыми эффектами, не только на субстрате лекарственного средства субстрата, но и на нейромедиаторах и нейростероидах, подвергающихся воздействию этих ферментов.
Другой фактор, осложняющий клиническую интерпретацию результатов исследования - болезнь и ее течение, который также следует учитывать в плане изменения динамики взаимосвязей между фармакологическим генотипом и фенотипом. Например, большое количество провоспалительных цитокинов и белков острой фазы, связанных с настроением и тревожными расстройствами сказывается на транскрипции или посттрансляционной модификацией белка, в свою очередь, снижающей регуляторную функцию некторых генов CYP450 или позитивно , отражающейся на экспрессии других генов. В то же время, супрессия цитокинов антидепрессантами может изменить экспрессию гена в направлении, противодействующем успешной терапии депрессии.
Влияние эволюции болезни и ее реакции на изменения, вызванные сменой стратегий терапии , например, при терапии онкологического заболевания , позволяет учитывать результаты исследования генотипа и фенотипа клеточных клонов, но нен облегчают развитие новых методов терапии к хорошо характеризуемым опухолям. Отсутствие таких возможностейпри диагностике психических расстройств затрудняет решение такой задачи.
Добавить отзыв