Оксидативный стресс при шизофрении

     Окислительный стресс считается предрасполагающим фактором для возникновения различных заболеваний , вызывая перекисное окисление липидов, повреждение клеток и  ДНК, инактивацию ферментов и изменение течения воспалительных реакций. Окислительный стресс, вызванный повышенным уровнем окислителей или слабыми механизмами антиоксидантной защиты, неоднократно отмечался при различных психических расстройствах , что позволяет предположить, что он может играть роль в этиопатогенезе шизофрении и  биполярного расстройства.

          Считается, что снижение антиоксидантной способности вследствие воздействия генетических факторов и факторов окружающей среды способствует развитию заболеваний, вызывая уязвимость к окислительному стрессу. Было показано, что некоторые патологические механизмы, такие как аберрантная миграция, образование синапсов, миелинизация и нейротрансформация, происходят из-за окислительного повреждения.

Оксидантаная и антиоксидантная системы

     Многочисленные окислители и антиоксиданты могут быть обнаружены и измерены  в различных биологических образцах, таких как кровь, моча и спинномозговая жидкость. Измерение общего окислительного статуса (TOS) и общего антиоксидантного статуса (TAS) необходимо для демонстрации взаимосвязи между заболеванием и окислительным стрессом. Из-за аддитивных эффектов различных антиоксидантных компонентов только уровни TAS могут показывать антиоксидантный статус плазмы. Интересно отметить, что параметры окислительного стресса, уровни TOS были выше у пациентов с шизоаффективным расстройством, чем у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством. 

       Уровни TOS и TAS в сыворотке крови обычно определяют с использованием автоматизированного метода измерения, разработанного , с использованием полностью автоматизированных наборов окислительного стресса  с химическим анализатором Индекс окислительного стресса (OSI) измеряют путем деления уровней TOS на уровни TAS [OSI (произвольная единица) = TOS (ммоль H2O2 эквив. / L)/TAS (ммоль Trolox эквив. / Л)].

ДНК

      Окислительное повреждение ДНК окислительным стрессом может быть особенно важным из-за его потенциального влияния на экспрессию широкого спектра генов. Модификации, вызванные повреждением ДНК, могут привести к некрозу клеток и усилению воспалительных реакций вокруг нейронов. 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG) образуется путем гидроксилирования нуклеозида гуанозина и считается наиболее чувствительным и полезным маркером окислительного повреждения ДНК. Было доказано, что окислительное повреждение ДНК возрастает почти во всех исследованиях биполярного расстройства и в большинстве исследований шизофрении.

      Нуклеотиды являются одной из основных мишеней окислительного стресса, последний вызывает разрывы и модификации оснований в ДНК. Мутации ДНК могут влиять на системы внутриклеточных мессенджеров, приводя к аномальной метаболической активности, изменениям в экспрессии генов и мембранным дисфункциям.

Уротензин - II

       Уротензин - II (U-II) был впервые выделен из урофиза костистых рыб, который является аналогом гипоталамо-гипофизарной оси, и было обнаружено, что рецептор U-II расположен во всей центральной нервной системе.

       Уротензин-II (U-II) - это нейропептид, который образуется  в окислительной системе за счет увеличения активных форм кислорода (АФК), медиаторов воспаления и провоспалительных цитокинов. Повышенные уровни U-II были отмечены  в этиологии многих заболеваний, таких как сахарный диабет, гипертоническая болезнь и почечная недостаточность, в генезе которых также обвиняют  окислительный стресс. Установлено, что уровни U-II отрицательно коррелируют с уровнями TAS и положительно коррелируют с уровнями индекса окислительного стресса (OSI) у пациентов с сахарным диабетом.

        U-II может быть важным медиатором в центральной нервной системе, кроме его участия в окислительной системы.  Также было показано, что U-II и его рецептор могут быть новой хемокиновой системой, которая может влиять на развитие центральной нервной системы.

          Модулирующее влияние U-II на поведение, гормональные, окислительные и воспалительные факторы и его недавно обнаруженный миграционный регуляторный эффект позволяют предположить, что U-II может играть роль в патогенезе психозов, в частности, отмечалось его повышение при шизофрении. Некоторые авторы также отметили, что уровни U-II у пациентов с шизоаффективным расстройством были значительно ниже, чем в контрольной группе. Этот результат контрастирует с предыдущим исследованием пациентов с шизофренией, согласно которым  увеличение U-II может быть одной из причин гипофронтальности у пациентов с шизофренией за счет уменьшения кровотока с его сильным вазоконстрикторным эффектом. 

           Несмотря на то, что U-II, как сообщалось, является самым мощным вазоконстриктором, когда-либо обнаруженным у млекопитающих, это открытие еще не было подтверждено у людей. В литературе встречаются сообщения , согласно которым  U-II не оказывает вазоконстрикторного или дилататорного действия на артерии и вены человека. Эффекты U-II на патологические процессы остается спорным. так, например , утверждается, что уровни U-II могут быть увеличены,  проявляясь , как защитный ответ, а не как причина патологического процесса.  В поддержку этой точки зрения есть публикации, в которых сообщается, что U-II обладает кардиозащитным эффектом, вызывая благотворное влияние на гемодинамику почек, повышая сократимость сердца и препятствуя реперфузионному повреждению. 

          Поведенческие и гормональные изменения у животных, возникающие после внутрицереброваскулярной инъекции U-II, указывают на возможную роль этого нейропептида в регуляции активности центральной нервной системы. Отмечено , что после системных инъекций кокаина во внутрижелудочковой области, микроинъекции уротензина-II привели к увеличению максимальной вызванной концентрации дофамина.

          Большинство исследований  последних десятилетий были сосредоточены на вазомоторном эффекте U-II, однако , недавние исследования показали, что U-II и его рецептор могут функционировать как система хемокинов. Хемотаксическая роль U-II / GPR-14 (рецептор, связанный с G-белком) была впервые выявлена ​​в онкологических исследованиях. В этих исследованиях было показано, что U-II и GPR14 экспрессируются в опухолях, U-II увеличивает пролиферацию раковых клеток и вызывает миграцию и ангиогенез.

          Хемотаксис также играет важную роль в нейрональной сигнализации в центральной нервной системе. Помимо хемотаксиса хемокины обладают нейротрансмиттерным, нейромодуляторным, нейропротекторным и нейродевративным действием.

Окислительный стресс и психические расстройства

          В литературе накапливаются доказательства о роли аберрантных активных форм кислорода и воспаления в патогенезе шизофрении. Повышенное окисление липидов (вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой), окисление белков и молекулы, связанные с передачей сигналов NO, были зарегистрированы во многих исследованиях шизофрении. 
          Существуют также исследования, показывающие повышение уровня антиоксидантов у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством.  В этих исследованиях повышенные уровни антиоксидантов были объяснены как признак компенсаторного механизма противодействия предшествующему клеточному процессу окислительного стресса.

          Отметим, что антиоксиданты, такие как витамины и рыбий жир (длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 [ПНЖК]), ослабляют  некоторые симптомы шизофрении.

           Существуют исследования, в которых сообщается об изменениях уровней экспрессии генов при шизофрении и биполярном расстройстве. Окислительное повреждение ДНК и РНК было показано во многих исследованиях у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством в разных образцах, таких как кровь и спинномозговая жидкость. Снижение антиоксидантной способности у пациентов может сделать их ДНК восприимчивыми к разрушительному воздействию окислительного стресса.