Окситоцин (ОТ) и вазопрессин (АVP) представляют собой гипоталамические нейропептиды, классически связанные с их регулирующей ролью в репродукции, водном гомеостазе и социальном поведении. Из-за химико-физических характеристик этих нейропептидов, включая короткий период полураспада, плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, неразборчивость в отношении рецепторов AVP и OT (AVP-R, OT-R), в последние десятилетия были разработаны новые лиганды. Оба эти нейропептида (NP) представляют собой нона-пептидные молекулы, различающиеся только двумя аминокислотами и синтезирующиеся в специфических областях гипоталамуса: паравентрикулярного (PVN) и супраоптического (SON) ядер. В общем, два типа нейронов были идентифицированы как OT и AVP иммунореактивные положительные в мозге крысы , крупноклеточные нейроны, которые проецируются в нейрогипофиз и приводят к секреции обоих NP в кровоток в виде гормонов, и парвоцеллюлярные нейроны, которые проецируются в средний мозг и другие области мозга. Эти клетки различаются по своей морфологии, размеру, количеству продукции NP и электрофизиологическим свойствам. Кроме того, AVP-иммунореактивные клеточные тела наблюдаются в ядре ложа терминальной полоски (BNST) и медиальной миндалине у нескольких видов грызунов.
Окситоцин и вазопрессин - аргинин в нейропсихиатрии
Роль OT и AVP расширилась в последние годы и сделала эти нейропептиды терапевтическими мишенями для различных нейропсихиатрических расстройств, таких как аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности , наркомания, шизофрения, депрессия и тревожные расстройства. Несколько исследований показали важность ОТ и АVP при стрессе, тревоге, познании и социальном поведении как в доклинических, так и в клинических условиях. Более того, OT-R и AVP-R экспрессируются в разных областях центральной нервной системы (CNS). Кроме того, низкие уровни АVP в спинномозговой жидкости (CSF) были предложены в качестве раннего биомаркера расстройств аутистического спектра ( ASD). Из-за фармакологических и физико-химических характеристик ОТ и АVP терапевтическое применение этих молекул сталкивается с разнообразными ограничениями, в основном связанными с присущими большинству нейропептидов характеристиками (например, коротким периодом полувыведения, метаболической нестабильностью и непроницаемостью гематоэнцефалического барьера для этих нейропетидов). Это стимулировало поиск, синтез и использование синтетических веществ-агонистов или антагонистов, обладающих более стабильными физико-химическими свойствами, позволяющих преодолевать гематоэнцефалический барьер и проявляющих более высокую селективность в отношении ОТ-R или АVP-R.
Рецепторы окситоцина и вазопрессина - аргинина
Действия, оказываемые OT и AVP на CNS, тесно связаны с экспрессией и регуляцией различных рецепторов, расположенных на уровне клеточной поверхности, запуская внутриклеточную передачу сигналов и позволяя обоим NP модифицировать клеточную функцию . Рецепторы OT и AVP (OT-R и AVP-R соответственно) имеют сходную структуру и ведут себя как неразборчивые рецепторы, проявляя относительную селективность в отношении обоих NP. Они представляют собой сопряженные с G-белком (метаботропные) рецепторы и действуют через Gq , Gi или Go белки.
Расстройства тревожного и депрессивного спектра
Несмотря на то , что тревожные расстройства и депрессия имеют различные основные нейробиологические механизмы, из-за высокой степени коморбидности между этими типами расстройств данные многих исследований свидетельствуют об общих нейрофизиологических медиаторах, лежащих в основе обоих состояний . Другим тесно связанным процессом, связанным с этими расстройствами, является стресс, определяемый как неспецифическая биологическая реакция, которая изменяет гомеостатические процессы в ответ на внешние требования, позволяя человеку восстановить свой гомеостаз и, следовательно, облегчая его адаптацию к окружающей среде. В этом контексте окситоцинергическая и вазопрессинергическая системы в CNS связаны с процессами, вовлеченными в депрессивные и тревожные расстройства, а также теми, которые лежат в основе стресса, или влияют на них, что делает эти системы нейропептидов потенциально значимыми для развития, поддержания и лечения этих состояний, хотя обычно в противоположных направлениях. В частности, было показано, что ОТ оказывает анксиолитическое и антидепрессивное действие. Кроме того, имеются клинические и доклинические данные, свидетельствующие о том, что ОТ также может улучшать симптомы, присутствующие при депрессии, такие как нарушения сна и ангедония. Кроме того, было показано, что ОТ способствует процессам регенерации нейронов, восстанавливая подавление процессов нейрогенеза, вызванное длительным воздействием эпизодов стресса и глюкокортикоидов в гиппокампе крыс .
С другой стороны, данные показывают, что АVP оказывает анксиогенное действие и усиливает депрессивное поведение. Таким образом, было показано, что крысы со сверхэкспрессией AVP в PVN демонстрируют высокий уровень тревожности и депрессивноподобный фенотип, который нормализуется после длительного лечения антидепрессантом пароксетином . В соответствии с этими данными клинические исследования показали, что у пациентов с диагнозом депрессия наблюдается избыточная экспрессия V1A R в PVN. Следовательно, восстановление гомеостатического баланса этих NP с помощью модуляторов активности AVP-R или OT-R может быть практическим способом лечения расстройств настроения.
Агонисты и антагонисты окситоцина и вазопрессина - аргинина
В целом были разработаны агонисты или антагонисты ОТ-R с лучшими физико-химическими характеристиками по сравнению с ОТ, хотя большинство этих молекул по-прежнему обладают значительным сродством к АVP-R и могут вести себя как агонисты или антагонисты V1AR или V1BR. Описано несколько пептидных и непептидных агонистов OT-R. Большинство из них использовались только на доклиническом уровне, поскольку при периферическом введении они могут вызывать серьезные повреждения.
Карбетоцин является аналогом ОТ со свойствами агониста. Большинство терапевтических применений этого соединения сосредоточено на его периферических преимуществах, связанных с предотвращением послеродового кровотечения. Интересно, что Zanos et al. в 2014 году сообщили, что карбетоцин, вводимый периферически, подавлял развитие тревожного и депрессивного поведения во время отмены морфина в дополнение к улучшению социального поведения. Эти результаты согласуются с ингибирующим действием ОТ на стресс, связанный с зависимостью. С другой стороны, доклинические данные показывают, что добавление карбетоцина в раннем послеродовом периоде оказывает благотворное влияние на миелинизацию, долгосрочную внутреннюю связь мозга и поведение в модели перинатального повреждения головного мозга у крыс, связанного с воспалением, недостаточной миелинизацией и дефицитом адекватного поведения.
Липоокситоцин-1 (LOT-1) представляет собой синтетическое пептидное производное ОТ со свойствами агониста. Исследования показывают, что внутрибрюшинное введение LOT-1 мышам с нокаутом CD157 с немоторными психическими симптомами болезни Паркинсона имеет функциональное преимущество в восстановлении нарушений социального поведения. Этот аналог избавлял от тревожного поведения и социального избегания .
Большинство научных достижений в отношении роли ОТ в различных формах поведения и патологиях было достигнуто благодаря использованию антагонистов рецепторов ОТ-R, которые также можно классифицировать как пептидные и непептидные соединения. Кроме того, атозибан является мощным пептидергическим антагонистом OT-R, обладающим сродством к V 1A R. Наиболее классическое клиническое применение этого препарата включает периферическое введение, которое вызывает ингибирование сокращений матки, индуцированных эндогенными ОТ, и, таким образом, предотвращает преждевременные роды.
Орнитин вазотоцин представляет собой селективный пептидный антагонист ОТ-Р, который использовался для изучения роли системы ОТ в поведении привязанности между матерью и потомством до отлучения от груди. Было показано, что внутрибрюшинное введение ОТА вызывает снижение привязанности детенышей к матерям, связанное со снижением концентрации ОТ в сыворотке у детенышей перед отъемом
Добавить комментарий