Нейролептики (АPs) связаны с диабетом даже без увеличения веса. Эффективны ли противодиабетические препараты для устранения прямого воздействия АР на пути поступления глюкозы, в значительной степени неясно. Хотя увеличение веса, связанное с АP, остается основным фактором риска развития диабета 2 типа (СД2) , появляется все больше данных, как клинических, так и доклинических, указывающих на повышенную склонность к нарушению регуляции уровня глюкозы независимо от факторов, связанных с заболеванием, или увеличения веса. Подтверждены выраженные прямые эффекты на чувствительность к инсулину (периферическую и печеночную) после однократного введения определенных препаратов нейролептиков (например, рисперидона, оланзапина или клозапина). С клинической точки зрения, острые или «прямые» эффекты подтверждаются сообщениями о диабетическом кетоацидозе, возникающем вскоре после начала приема нейролептиков при отсутствии заметных изменений веса , а также исследованиями, которые предполагают риск нарушения регуляции уровня глюкозы. независимо от увеличения веса . Эти наблюдения подтверждают мнение о том, что острые механизмы могут привести к нарушению регуляции уровня глюкозы при отсутствии увеличения веса, но со временем они могут способствовать заметным изменениям и ожирения.
Пациенты с серьезными психическими заболеваниями, включая шизофрению, имеют повышенный уровень сердечно-сосудистых заболеваний, что способствует двукратному увеличению стандартизированного коэффициента смертности, наблюдаемому в этой популяции . Кроме того, риск метаболического синдрома оценивается в два раза выше, а распространенность СД2 в три-пять раз выше, чем в общей популяции . Несмотря на эти последствия, люди с серьезными психическими заболеваниями и СД2 недостаточно контролируются и плохо лечатся. Более того, смертность среди лиц с тяжелыми психическими заболеваниями и СД2 выше, чем среди лиц с диагнозом только СД2 . Клинические исследования, изучающие антидиабетические средства в контексте явного нарушения регуляции уровня глюкозы при шизофрении, отсутствуют. В качестве примера, насколько нам известно, существует только два клинических исследования, специально оценивающих резистентность к инсулину или нарушение толерантности к глюкозе, соответственно, в контексте лечения нейролептиками . Оба исследовали тиазолидиндионы и не смогли установить значительных улучшений показателей, связанных с метаболизмом глюкозы. Учитывая убедительные доклинические данные о прямом антипсихотическом воздействии на пути поступления глюкозы, независимом от болезней и ожирения и в дополнение к ним, остается вопрос, эффективны ли противодиабетические препараты для устранения этих прямых молекулярных эффектов.
Метформин (Met) - препарат первой линии для лечения преддиабета и СД2 у населения в целом , изучался в качестве дополнительной фармакологической коррекции при терапии оланзапином ( Ola) . В доклинической литературе недавнее исследование на грызунах, в котором изучались эффекты трех классов антидиабетических препаратов, включая Met, предполагало лишь частичное устранение непереносимости глюкозы, вызванной Ola, во время теста на толерантность к глюкозе (GTT) . Стоит отметить, что, если периферическая чувствительность к инсулину действительно наиболее сильно зависит от нейролептиков у людей, использование Met для пациентов, принимающих антипсихотические препараты, у которых развивается диабет, остается под вопросом. Возможно, комбинированная терапия необходима здесь для оптимального воздействия на периферическую инсулинорезистентность. Хотя тиазолидиндионы (сенсибилизаторы инсулина, которые действуют через механизмы, дополняющие действие Met) были бы в этом случае рациональным выбором, результаты Boyda et al . (2014) в отношении непереносимости глюкозы, связанной с Ola, отмечают отсутствие положительного эффекта комбинированной терапии Met и розиглитазона.
В эксперименте на животных было показано, что более высокая доза Met (400 мг/кг × две дозы) не улучшала чувствительность к инсулину. Лактат - субстрат для HGP, был значительно повышен в группе с высокой дозой Met по сравнению как с более низкой дозой Met, так и с Veh. Было показано, что в изолированных митохондриях или гепатоцитах Met нарушает митохондриальное дыхание за счет ингибирования комплекса 1, что приводит к увеличению гликолиза и поглощения глюкозы, снижению поглощения лактата печенью и уменьшению использования лактата в качестве субстрата для производства глюкозы. Однако также известно, что Met активирует выработку лактата в кишечнике и мышцах ( Borst & Snellen 2001 ), что может гипотетически в системе in vivo привести к чрезмерной загрузке глюконеогенного субстрата, перекрывая связанное с Met снижение потребления лактата. Хотя это спекулятивно, существует вероятность того, что повышенная глюконеогенная нагрузка на печень могла способствовать уменьшению эффекта высокой дозы Met на подавление HGP после Ola во время гиперинсулинемии.
У людей использование более высоких терапевтических доз Met вряд ли будет иметь последствия, если не нарушено выведение Met (например, почечная недостаточность). Тем не менее, это повышает неисследованную возможность того, что пациентам может потребоваться более разумная дозировка Met для получения максимальной пользы. Однако перенос данных, полученных от грызунов, в клинику может быть затруднен генетическими факторами, опосредующими метаболизм и терапевтическое действие Met .
Подводя итог, в соответствии с другими доклиническими исследованиями, можно сказать, что метформин может частично смягчать эффекты нарушения регуляции глюкозы, вызванного Ola, ослабляя печеночную резистентность к инсулину, но не влияя на периферическую резистентность к инсулину. Высокая распространенность СД 2 типа у пациентов с серьезными психическими заболеваниями подчеркивает необходимость проведения клинических испытаний, выходящих за рамки потери веса, для изучения профилактики или лечения нарушений регуляции уровня глюкозы.
Добавить комментарий