Опасные для жизни осложнения психотропных препаратов

Эпидемиология 

В каких медицинских учреждениях можно встретить пациентов с опасными для жизни побочным эффектами психотропных препаратов? 

Применение психотропных препаратов может быть связано с другими побочными эффектами, которые имитируют соматическое или неврологическое заболевание.  Пациенты с такими проявлениями встречаются в отделениях неотложной помощи и хирургии и , конечно,и психиатрических клиниках.  

Неврологические осложнения

Какие опасные для жизни побочные эффекты возможны при лечении психотропными препаратами? 

Лечение психотропными препаратами связано с побочными эффектами, которые могут проявляться и как  опасные для жизни состояния, требующие неотложной помощи. Эти побочные эффекты в основном считаются редкими, но когда они остаются незамеченными могут быть фатальными. Многие пациенты обращаются за неотложной медицинской помощью с более чем одним из таких редких, но опасных побочных эффектов, как:

• нейролептический злокачественный синдром,
• серотониновый синдром,
• антихолинергический синдром,
• дистония,
• акатизия,
• рабдомиолиз,
• судорожный синдром 

Судорожный синдром

В каких случаях на фоне терапии психотропных препаратов может возникнуть судорожный синдром?

Судорожный синдром - неотложное состояние, связанное не только с эпилепсией или органическим поражением мозга, но и с применением различных психотропных препаратов в терапевтических или токсических дозах. Судороги могут возникать как  следствие синдрома отмены, связанного с бензодиазепинами или быстрым снижением дозы бензодиазепинов или противоэпилептических препаратов. Они могут быть вторичным проявлением других побочных эффектов, например, если судороги, вызванны гипонатриемией. 

На фоне терапии какими антидепрессантами и антипсихотиками возможно появление судорог?

 Антидепрессанты, связанные с наиболее высоким риском развития судорог, включают:

•  амоксапин,
• бупропион,
• кломипрамин,
• мапротилин
• миансерин. 

Среди антипсихотиков самый высокий риск судорог отмечен на фоне терапии: 

• клозапином,
• оланзапином
• хлорпромазином. 

Какое влияние на риск возникновения судорожного синдрома оказывают высокие дозы антипсихотиков?

 Риск судорог выше для антипсихотиков второго поколения, чем первого (использование более высоких доз психотропных препаратов является одним из наиболее важных факторов риска). 

Антихолинергический синдром 

Терминология 

Какое влияние на организм человека оказывает ацетилхолин и как он связан с патогенезом шизофрении?

Ацитилхолин ( ACh) играет важную роль в генезе ряда психических расстройств. Постмортальные и нейровизуализационные исследования ( SPECT) показали редукцию mAChR в коре мозга, таламусе и базальных ганглиях  у больных шизофренией.  Ацетилхолин также оказывает влияние на REM фазу сна, а ингибиторы холинэстеразы , создающие своеобразный повышенный "холинергический тон"), воздействуют на активность гормона роста. 

Что из себя представляет мускариновый ацетилхолиновый рецептор? 

Мускариновый ацетилхолиновый рецептор ( М - рецептор) - G-белковый рецептор (GPCR), расположенный на клеточной мембране. Он состоит из семи альфа-спиралей, пронизывающих клеточную мембрану, и внеклеточного связывающего домена. При активации GPCR претерпевает конформационное изменение, которое вызывает диссоциацию тримерного G-белкового комплекса на свободные и активные субъединицы Gα и Gβγ. Субъединицы Gα и Gβγ активируют ферментные эффекторы или ионные каналы, которые регулируют внутриклеточные концентрации вторичных мессенджеров, таких как циклический аденозинмонофосфат, гуанозин-3',5'-циклический монофосфат, диацилглицерол, инозитолтрифосфат, диацилглицерол, арахидоновая кислота, натрий, калий или кальций, в зависимости от подтипа рецептора.

Какие медикаменты относят к антихолинергическим препаратам?

Термин «антихолинергическое средство» относится к препаратам, которые являются антагонистами мускаринового ацетилхолинового (М) рецептора. 

История 

Как описывали синдром антихолирегической токсичности старые авторы?

Антихолинергический синдром в старых книгах описывался достаточно образно ( "слепой как летучая мышь, безумный , как шляпник, красный как свекла, быстрый как заяц и высушенный как кость" ) 

Этиология

Какие причины появления антихолинергической активности? 

Анихолинергические симптомы могут быть изолированными или общими, представлять симптомы патологического процесса, быть проявлением побочных эффектов препаратов, особенностью старения или проявлением переживаний молодых людей с неустойчивой вегетативной нервной системой. Развернутый синдром антихолинергической токсичности обычно развивается постепенно и может быть следствием продолжительного лечения некоторыми препаратами.

В рамках какого неврологического синдрома обычно описывались симптомы антихолинергической токсичности и когда они возникали? 

В ранней литературе синдром антихолинергической токсичности часто описывался в рамках паркинсонизма, вызванного нейролептиками и обычно фиксировался при сочетании нескольких антипсихотиков, но также был описан и при монотерапии этими препаратами, особенно, назначаемых в больших дозах или при сочетании с некоторыми лекарственными растениями (например, корень лопуха или красный шалфей) , или некоторыми грибами. 

Патогенез 

Какие механизмы отравления антимускариговыми препаратами? 

Периферическими симптомами отравления антимускариновыми препаратами являются проявления парасимпатической блокады и уменьшение потливости ( иннервация потовых желез осуществляется симпатическими , а не холинергическими нервами ). 

Какие рецепторы вовлечены в патогенез синдрома антихолинергической токсичности

Клиническая картина антихолинергической токсичности обусловлена блокадой мускариновых рецепторов (Brown J. and Taylor P., 1996), поэтому более правильно называть считать этот синдром антимускариновой токсичностью.

Чем обусловлено учащение пульса при антихолинергической токсичности? 

Синусовая тахикардия развивается в результате блокады стимуляции блуждающего нерва. Механизм покраснения кожи, обусловленного расширением периферических сосудов остается неясным. 

Какой механизм желудочно-кишечных расстройств при антихолинергической токсичности? 

Подавление активности слюнных желез приводит к сухости во рту, антихолинергическая токсичность способствует расслаблению мягких мышц кишечника, что проявляется запорами.

Клиническая картина антихолинергической токсичности

Какие первые признаки антихолинергической токсичности? 

Первые признаки антихолинергической токсичности: 

• сухость во рту,
• запоры, обусловленные ослаблением перистальтики кишечника,
• нечеткость зрения,
• расширение зрачка, нечеткость зрения, фотофобии, сухость глаз
• нарушение аккомодации,
• синусовая тахикардия
• задержка мочеиспускания

Какие развернутые клинические проявления антихолинергического синдрома?

Прогрессирующее развитие антихолинергического синдрома сопровождают

• нарушения глотания,
• беспокойство
• слабость
• сухость кожи (уменьшение выделения пота, снижение температуры), далее за счет расширения сосудов и компенисирующей гипертермией кожа становится горячей и покрасневшей (Meltzer H. and Fatemi S, 1998)
• формирование и прогрессирование узкоугольной глаукомы

Какие системы организма вовлечены в патологический процесс антихолинергической токсичности?

Симптомы антихолинергической токсичности включают нарушения со стороны центральной нервной системы:

• сонливость,
• заторможенность,
• нарушение речи,
• беспокойство и раздражительность,
• спутанность сознания,
• галлюцинации,
• судороги и кома 

В чем особенность нарушения зрения при синдроме антихолинергической токсичности? 

Нарушение зрения вследствие антихолинергической токсичности развивается из-за блокады рецептора мускарина, ингибирующей мышцы констрикторы зрачка, что может привести к узкоугольной глаукоме. Окулисты при этом выявляют нарушения аккомодации , особенно, ближнего зрения. Сухость глаз проявляется жалобами больных на чувство "песка в глазах"". 

Какими психическими расстройствами проявляется синдром антихолинергической токсичности? 

Изменение психического статуса при атихолинергической токсичности появляются позже соматических симптомов и включают в себя: 

• ажитацию,
• делирий,
• слуховые и зрительные галлюцинации . 

Какая основные причины смерти вследствие антихолиергической токсичности?

Смерть обычно наступает вследствие гиперпирексии и травм , например, обусловленных делирием. 

Антихолинергические психозы 

Какие препараты и растения вызывают мускариновые психозы?

  Антихолинергические или антимускариновые психозы возникают в результате приема веществ, которые блокируют ацетилхолиновые мускариновые рецепторы, включая следующие препараты: 

• лекарства для лечения паркинсонизма,
• трициклические антидепрессанты, пароксетин
• антипсихотики
• антигистаминные средства ( H2 антагонисты)
• растения , содержащие алкалоиды также обладают антихолинергичсекой активностью ( atropa belladonna) или препараты , созданные на ее основе ( атропин , скополамин гиоксициамин ).
• антипсихотиками ( антипсихотики первого поколения, и второго : клозапин, оланзапин),
• антиспазмолитики,
• мидриатики 

  Какие растения проявляют антихолинергические эффекты? 

Растения , обладающие антихолинергическим эффектом с давних времен использовались человеком для достижения галлюциногенного эффекта они также применялись в военное время с целью средств способных изменить психическое состояние. Атропин считается прототипом классических антагонистов мускариновых холинергических рецепторов ( mAChR ).  

Дифференциальная диагностика синдрома антихолинергической токсичности

С какими патологическими состояниями следует дифференцировать синдром антихолинергической токсичности 

Синдром антихолинергической токсичности необходимо дифференцировать с гипертиреоидизмом, гипогликемией, менингитом, злокачественным нейролептическим синдромом ( сухость кожи характерна для антихолинергической токсичности , а потливость и ригидность мышц - для злокачественного нейролептического синдрома) и обострением шизофрении. 

Лечение синдрома антихолинергической токсичности 

Какое лечение синдрома антихолинергической токсичности?

Первым шагом к лечению синдрома антихолинергической токсичности следует считать снижение дозы, вызвавшего его препарата или его замена. В тяжелых случаях (делирий, галлюцинации, кома) назначают ингибиторы холинэстеразы (физостигмин в дозе 1-2 мг, при введении которого необходимо обращать внимание на брадикардию, гипотонию и бронхоспазм). 

Гипонатриемия

Какой побочный эффект часто встречается, но обычно просматривается при приеме психотропных препаратов?

Гипонатриемия является одним из распространенных, но просматриваемых нарушений электролитного баланса, связанных с использованием психотропных препаратов различных классов.  Среди различных психотропных препаратов гипонатриемия часто наблюдается у пациентов, принимающих антидепрессанты (в основном селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ( от 0,06% до 40%) (De Picker L, et.al., 2014), за которыми следуют карбамазепин и антипсихотики. 

Соматические осложнения

Какие соматические осложнения от приема психотропных препаратов требуют неотложной помощи? 

Серьезные соматические болезни, возникающие в процессе терапии психотропными препаратми требуют настороженности и, конечно, осведомленности врачей о возможности появления таких побочных эффектов. К опасным соматическим осложнениям психотропных препаратов относятся: 

• аспирационная пневмония,
• миокардит, кардиомиопатия,
• панкреатит
• гепатит и печеночная недостаточность
• апластическая анемия   

Гематологические побочные эффекты психотропных препаратов  

Эпидемиология

Как часто психотропные препараты вызывают гематологические побочные эффекты? 

 Частота серьезных гематологических побочных эффектов составляет от 1 до 2 случаев в год на 100 000 пациентов. Женщины европеоидной расы и женщины среднего возраста особенно подвержены высокому риску гематологических побочных эффектов. Смертность от гематологических эффектов психотропных препаратов колеблется от 8% до 17%. В порядке убывания частоты серьезные гематологические побочные эффекты психотропных препаратов включают нейтропению, агранулоцитоз, эозинофилию , тромбоцитопению, пурпуру и анемию. Другие побочные эффекты включают лейкоцитоз , тромбоцитоз, и измененные функции тромбоцитов. 

Этиология и патогенез

Несмотря на то, что точное патогенетическое  понимание гематологических побочных эффектов психотропных препаратов отсутствует, постулируются различные механизмы: 

• подавление костного мозга ,
• разрушение иммунных клеток,
• прямая токсичность по отношению к костному мозгу

Какие факторы способствуют появлению гематологических нарушений на фоне терапии психотропными препаратами? 

 Когда у пациента, принимающего психотропные препараты  , возникают проблемы  с кровью  , важно учитывать возможные способствующие этим эффектам факторы, такие как анемия, вызванная неправильным питанием, соматические  заболевания, и другие лекарства, например , такие как нестероидные противовоспалительные препараты, которые могут увеличить риск гематологических осложнений  у пациентов с низким уровнем тромбоцитов .Само заболевание печени может привести к гематологическим осложнениям , поскольку печень является основным местом синтеза белка свертывания крови  ; причем , некоторые психотропные препараты также могут вызывать гематологические проблемы из - за нарушения функции печени.

Проявления гематологических нарушений, вызванные психотропными препаратами

Какие опасные заболевания крови способны вызвать антипсихотики?

Различные психотропные препараты связаны с дискразиями крови, такими как:

•  нейтропения,
• агранулоцитоз,
• эозинофилия
• тромбоцитопения,
• тромбоцитопеническая пурпура
• апластическая анемия,
• лейкоцитоз
• тромбоцитоз
• функциональные нарушения тромбоцитов

Агранулоцитоз

Можно ли отнести к агранулоцитозу тяжелую нейтропению? 

 Агранулоцитоз возникае тогда, когда костный мозг прекращает производство гранулярных лейкоцитов , тем самым делая организм уязвимым для бактериальной инфекции. Хотя термин «агранулоцитоз» буквально означает полное отсутствие гранулярных лейкоцитов , этот термин часто используется для обозначения состояния тяжелой нейтропении. Для общего количества лейкоцитов в этом случае характерно низкое количество лейкоцитов (WBC <500 клеток / мм 3 ), почти полностью состоящее из лимфоцитов и моноцитов . Гематокрит и количество тромбоцитов в норме. 

Какие клинические симптомы агранулоцитоза? 

Клинические симптомы включают головную боль, лихорадку, боль в горле, инфекцию слизистой оболочки полости рта , утомляемость, язвы полости рта  ,частое мочеиспускание и кровоточивость десен. 

Чем опасен агранулоцитоз? 

Из различных медикаментозных дискразий крови агранулоцитоз известен своей высокой смертностью. До использования антибиотиков смертность от агранулоцитоза составляла около 80%, смерть наступала в результате сепсиса или пневмонии. В настоящее время инфекция лечится с помощью внутривенных антибиотиков. 

Какие показания к назначению переливания гранулоцитстимулирующих факторов? 

Переливание гранулоцитстимулирующих факторов (GSF) следует проводить только пациентам, которые не ответили на лечение после 72-часового испытания соответствующих антибиотиков. Из-за быстрого начала агранулоцитоза нельзя полагаться только на уменьшение количества лейкоцитов, чтобы предотвратить агранулоцитоз. Лечащий врач также должен следить за клиническими симптомами инфекции, такими как боль в горле, сухой кашель, лихорадка и т. д. Из-за серьезности этого осложнения пациенты с агранулоцитозом должны быть госпитализированы для интенсивного лечения антибиотиками. Задача клинициста - отличить обычный вирусный фарингит от раннего агранулоцитоза. 

Какие препараты наиболее опасны в плане агранулоцитоза? 

Особая осторожность требуется пациентам, принимающим клозапин, карбамазепин или классические нейролептики.

Апластическая анемия 

 Апластическая анемия или панцитопения - это клинически серьезный побочный эффект лекарств, который может вызвать инфекцию и привести к смерти. Критерии диагностики следующие: количество нейтрофилов  < 500 / мкл, количество тромбоцитов < 20 000 / мкл, скорректированное количество ретикулоцитов <1% и анемия с концентрацией гемоглобина <10 г / дл. Лимфоциты и моноциты при апластической анемии не затронуты. Симптомы включают усталость, пурпуру , кровотечение, инфекцию с лихорадкой, бледность и тахикардию . Аспираты костного мозга обычно показывают пустые жировые пространства и мало кроветворных клеток. Гипоцеллюлярность является вторичной по отношению к заметному уменьшению мегаркариоцитов, гранулоцитов и эритроидных клеток .  Гематокрит падает менее резко, чем у других клеточных линий, потому что период полураспада эритроцитов составляет около 120 дней. Иногда требуется вмешательство помимо прекращения приема лекарственного средства, вызывающего заболевание, например, переливание крови ; кортикостероиды; фактор, стимулирующий гранулоциты (GSF); карбонат лития (чтобы вызвать лейкоцитоз ); пересадка костного мозга(у молодых пациентов); и антибиотики, когда есть документально подтвержденная инфекция.

Нейтропения

   Нейтропения определяется как постоянно низкое количество нейтрофилов  <  1500 / мм 3. Нейтропения может быть вызвана снижением выработки нейтрофилов , как видно при использовании карбамазепина, или повышенной периферической деструкцией, как видно из фенотиазинов . Клинические симптомы тяжелой нейтропении включают сыпь, боли, лихорадку и боль в горле.

Эозинофилия 

   Эозинофилия диагностируется, когда уровень эозинофилов превышает 350-500 клеток / мм. 3 ,Эозинофилы обычно составляют до 7% от общего количества циркулирующих лейкоцитов. Эозинофилы играют важную роль в фагоцитозе инородных тел. Эозинофилы также участвуют в аллергических реакциях и могут участвовать в процессах коагуляции. Эозинофилы проникают в пораженные ткани и, как полагают, вызывают повреждение тканей за счет локального отложения токсичных белков эозинофилов (например, катионного белка эозинофилов и основного основного белка эозинофилов). Пациенты на уровне клинических симптов могут проявлять такие симптомы , как сухой кашель, боль в груди., одышка, диарея, потеря веса, пневмонит, боль в шее, скованность и симптомы со стороны центральной нервной системы. Лечение эозинофилии заключается в отмене препарата.

Тромбоцитопения 

   Тромбоцитопения возникает, когда количество тромбоцитов падает ниже 130000 / мм 3 , что обычно приводит к аномальному кровотечению. Время кровотечения обычно увеличивается. Наибольший риск сильного кровотечения возникает при уровне тромбоцитов ниже 10 000 / мм 3 . Однако при количестве тромбоцитов <20 000 / мм 3 повышается риск спонтанного кровотечения. Наиболее опасное осложнение тромбоцитопении, внутричерепное кровотечение , возникает при количестве тромбоцитов <2000 / мм. 3 , Лучшее лечение - отмена подозреваемого возбудителя. Переливание тромбоцитов показано при очень тяжелой тромбоцитопении или при наличии признаков кровотечения.
 

Тромбоэмболии

Какие тромбоэмолии наиболее часто встречаются в процессе терапии психотропными препаратами?

 Многие психотропные препараты связаны с развитием тромбоэмболии, венозной или легочной артерии. 

Течение 

Когда после начала терапии психотропными препаратами можно зафиксировать агранулоцитоз?

Гематологические побочные эффекты чаще возникают в начале лечения. Агранулоцитоз обычно появляется примерно через 21–28 дней после начала лечения и может длиться до 3 месяцев. 

Как долго сохраняются гематологические побочные эффекты? 

За исключением апластической анемии , большинство гематологических побочных эффектов обычно исчезают после прекращения приема препарата без каких-либо неблагоприятных последствий. 

Клозапин 

Какие изменения лейкоцитов и с какой частотой выявляются на фоне терапии клозапином?

Среди различных психотропных препаратов дискразии крови чаще всего наблюдаются при использовании клозапина.  Частота различных гематологических побочных эффектов при приеме клозапина составляет: 0,38%–22% для агранулоцитоза, нейтропении 0,9%–22%, эозинофилии 0,2%–61,7%, тромбоцитопении 4,8%–17,8% (Grover S,et.al., 2020).

Предикторы 

Какие проявления побочных эффектов психотропных препаратов могут предсказывать необходимость неотложной помощи?

Наиболее распространенным проявлением этих побочных эффектов является измененная со стороны органов чувств, но в зависимости от побочного эффекта проявление может варьироваться от изменения зрения до неспецифических симптомов, таких как подъем температуры, одышка, сердцебиение и запор. 

Диагностика

В чем заключается специфика сбора лекарственного анамнеза у пациента с тяжелыми побочными эффектами психотропных препаратов?

Наиболее важным аспектом выявления и оценки особенно опасных побочных эффектов психотропных препаратов является установление их связи с текущим приемом этих медикаментов. В этом отношении первостепенное значение имеет хороший сбор анамнеза, в первую очередь лекарственного. Необходимо  уделять внимание любым последним изменениям в приеме лекарств, которые могут быть как добавлением, так и отменой лекарств. Это важно с точки зрения взаимодействия препаратов, поскольку удаление ингибитора может привести к повышению уровня сывороточного психотропного препарата и возникновению побочных эффектов, причем, некоторые эффекты могут быть дозозависимыми (Grover S., et.al, 2022). 

Дифференциальная диагностика 

С какими опасными для жизни заболеваниями следует дифференцировать побочные эффекты психотропных препаратов? 

Некоторые из распространенных дифференциальных диагнозов могут включать менингит, энцефалит любой этиологии, другие инфекции центральной нервной системы, метаболические нарушения, приводящие к судорогам, инсульт и любые виды опухолей мозга. Распознавание побочных эффектов психотропных препаратов обычно не является простым, поскольку их связь с этими лекарствами требует исключения других возможных причин, и часто окончательное заключение делается после разрешения острого кризиса. 

Опасные офтальмологические побочные эффекты

Какое заболевание глаз может быть спровоцировано терапией антидепрессантами и какой механизм его развития?

Острая закрытоугольная глаукома может быть офтальмологической неотложной ситуацией, связанной с использованием некоторых психотропных препаратов. Если ее не выявить вовремя, постоянное повышенное внутриглазное давление может привести к необратимому повреждению аксонов в слое нервных волокон сетчатки и зрительного нерва, что приведет к слепоте. Блокада зрачка психотропными препаратами обычно опосредована адренергическими или антихолинергическими свойствами или идиосинкразической блокадой не имеющей отношения к зрачку.  Лекарственные препараты, которые обычно приводят к острой закрытоугольной глаукоме, включают:

• трициклические антидепрессанты (связь с антихолинергическими побочными эффектами),
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин)
• селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина ( Jain NS, et.al., 2021).
• антидепрессанты-ингибиторы моноаминоксидазы,
• фенотиазин и другие антипсихотики (с выраженными антихолинергическими побочными эффектами),
• бензодиазепины,
• топирамат

Литература

Brown J.and Taylor P. Muskarinic receptor agonists and antagonosts. In Goodman and Gilman"s. The Pharmacological basis of Therapeutic, 9th edn, J.G. Hardman and E.S.Paykel (pp.141-160. McGraw-Hill: New York, NY. (1996)

Grover S, Shouan A, Chakrabarti S, Avasthi A. Haematological side effects associated with clozapine:A retrospective study from India. Asian J Psychiatr. 2020;48:101906

Grover S., et.al. Management of Systemic Medical Emergencies Associated with Psychotropic Medications. Indian J Psychiatry. 2022 Mar; 64(Suppl 2): S252–S280

 Jain NS, Ruan CW, Dhanji SR, Symes RJ. Psychotropic drug-induced glaucoma:A practical guide to diagnosis and management. CNS Drugs. 2021;35:283–9

Meltzer H. and Fatemi S. Treatment of schizophrenia. In The American Psychiatric Pres Textbook of Psychopharmacology, 2 nd edn, A.F. Schatzberg and C.B. Nemeroff (ed.), pp 747-774. American Psychiatric Press Inc.: Washington, DC. (1998)De Picker L, Van Den Eede F, Dumont G, Moorkens G, Sabbe BG. Antidepressants and the risk of hyponatremia:A class-by-class review of literature. Psychosomatics. 2014;55:536–47.