Опасные эффекты антидепрессантов из группы избирательных блокаторов обратного захвата серотонина ( СИОЗС) ( по матриалам статьи Donatella Marazziti с соавт ., 2019)

Антидепрессанты 

      Случайные наблюдения эйфорических свойств ипрониазида - ингибитора моноаминоксидазы (IМАО), и имипрамина - трициклического (ТCА) соединения, позволили ввести в клиническую практику первые антидепрессанты (ADs). В то же время доступность этих препаратов для лечения депрессии способствовала изучению ее биологических основ и связанных с ней гипотез, связанных с нейротрансмиттерами, в частности норэпинефрином (NE) и серотонином (5-НТ).  Несколько линий доказательств, собранных в течение следующих десятилетий, свидетельствовали в пользу решающей роли 5-HT и транспортера 5-HT (SERT). Общие результаты способствовали разработке и доступности так называемых селективных ингибиторов обратного захвата 5-НТ (СИОЗС, SSRI), флуоксетина, флувоксамина, пароксетина, сертралина, циталопрама и эсциталопрама, которые в настоящее время являются одними из наиболее назначаемых препаратов во всем мире. 

Показания к назначению селективных ингибиторов обратного захвата серотонина 

      Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) (СИОЗС , SSRI)  назначаются не только при психических заболеваниях, но и при неврологических и соматических болезнях. Действительно, в настоящее время СИОЗС назначают не только при большом депрессивном расстройстве (MDD), но и при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОCD), паническом расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве (PTSD), генерализованном тревожном расстройстве (GAD) и социальном тревожном расстройстве. (SAD). Кроме того, СИОЗС используются для лечения предменопаузальных и постменопаузальных синдромов (МS), приливов, синдромов хронической боли и хронической усталости, а также ряда других состояний. 

Механизмы действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина 

     Основная фармакологическая активность СИОЗС заключается в избирательном ингибировании пресинаптической SERT, что вызывает резкое повышение концентрации 5-НТ в синаптической щели, что приводит к активации пресинаптических ауторецепторов 5-НТ: это вызывает снижение скорости активации серотонинергических нейронов посредством механизма отрицательной обратной связи.  Терапевтический эффект СИОЗС обычно проявляется в течение двух недель лечения и заключается в десенсибилизации пресинаптических ауторецепторов 5-НТ, что приводит к усилению синтеза и высвобождения 5-НТ.  Кроме того, в настоящее время хорошо известно, что, помимо общего свойства блокировать SERT, каждый SSRI проявляет различные вторичные фармакологические характеристики, такие как блокада обратного захвата NE или DA, действие агониста 5-HT _2C , действие мускаринового антагониста (пароксетина), взаимодействие с сигма-рецептором (сертралин), ингибирование фермента синтетазы оксида азота (пароксетин) и ингибирование ферментов цитохрома Р450 2D6 (флуоксетин), 1А2 и 3А4 (флувоксамин). 

Побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) 

     Вторичные профили связывания могут объяснять различия в эффективности и переносимости у каждого отдельного пациента . По сравнению с трициклическими антидепрессантами (ТСА), которые связываются с мускариновыми, гистаминергическими, дофаминергическими и адренергическими рецепторами, СИОЗС имеют более безопасный профиль переносимости. Однако из-за их высокой специфичности в отношении обратного захвата 5-НТ они могут вызывать некоторые соответствующие побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные (GE) реакции (диарея, тошнота или рвота), эффекты со стороны центральной нервной системы (CNS): головная боль, бессонница, экстрапирамидные симптомы (EPS), например , такие как тремор и акатизия. Кроме того , известно, что СИОЗС  вызывает и  сексуальные дисфункции. 

      По крайней мере, четыре подтипа 5-HT рецепторов (5-HT2А , 5-HT2С , 5-HT3 и 5-HT4 ) участвуют в развитии этих нежелательных явлений, которые, по-видимому, связаны с наличием 5-HT рецепторов. не только в головном мозге, но и в некоторых частях тела, таких как спинной мозг, кишечник и сердце. 

Психические расстройства , как побочные эффекты СИОЗС

     В частности,  стимуляция 5-НТ _2А и 5-НТ _2С рецепторов в проекциях шва на лимбическую кору может вызывать тревогу и индукцию панических атак, которые можно наблюдать на ранних этапах  назначения СИОЗС. 

Неврологические побочные эффекты СИОЗС

     Стимуляция 5-НТ _2А в базальных ганглиях может привести к акатизии, психомоторной заторможенности или легким экстрапирамидным симптомам и дистоническим движениям. 

     В стволе такая же активность центров сна может вызывать миоклонус, нарушение медленноволнового сна и ночные пробуждения. 

Сексуальные побочные эффекты СИОЗС

      В спинном мозге или в мезокортикальной системе вознаграждения могут возникать сексуальные дисфункции. 

Желудочно-кишечные побочные эффекты СИОЗС

      Стимуляция 5-HT3 рецепторов в гипоталамусе или стволе мозга могут вызывать тошноту или рвоту соответственно. Рецепторы серотонина 5НТ3 и 5НТ4 в желудочно-кишечном тракте могут усиливать перистальтику кишечника и вызывать диарею.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты СИОЗС

     Более того, несмотря на то, что 5-НТ может вазодилатировать нормальные коронарные артерии, сообщалось, что он вызывает сужение сосудов при повреждении эндотелия, ухудшая течение возможной коронаропатии. Отмечено и  изменение атриовентрикулярной проводимости может вызывать брадикардию или аритмии из-за изменений предсердных 5-НТ-рецепторов. 

Эндокринные побочные эффекты СИОЗС 

      Кроме того, некоторые исследования показали, что СИОЗС связаны с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH): поэтому требуется тщательный мониторинг электролитов сыворотки, поскольку SIADH может привести к гипонатриемии. 

Малоизвестные побочные эффекты СИОЗС 

      В настоящее время новые данные свидетельствуют о том, что длительное использование СИОЗС может вызвать некоторые побочные эффекты, которые ранее игнорировались или недооценивались. Однако, СИОЗС имеют гораздо более широкий профиль побочных эффектов, чем предполагалось ранее.  Наиболее частые побочные эффекты, помимо классических, описанных в литературе, представлены снижением эмоциональной реакции как на неприятные, так и на приятные события, некоторыми когнитивными нарушениями, переломами костей и увеличением общего времени кровотечения. После критического анализа имеющихся результатов следует отметить, что только так называемое «эмоциональное притупление» подтверждается сходящимися данными, в то время как результаты по когнитивным нарушениям крайне противоречивы, учитывая некоторые данные, свидетельствующие о том, что СИОЗС могут улучшать когнитивные функции. Точно так же нет единого мнения о пагубном влиянии СИОЗС на костный метаболизм и коагуляцию. 

"Как роботы" 

    Эмоциональное притупление, также называемое «сниженным аффектом», является состоянием пониженной эмоциональной реактивности. Это неспособность выразить чувства вербально или невербально, особенно когда речь идет о проблемах, которые обычно вызывают эмоции. Выразительные жесты редки, реактивность выражения лица снижена, а интонация голоса немодулирована.  «Притупление эмоций» часто упоминается пациентами, принимающими СИОЗС в течение длительного времени, которые сообщают, что, хотя они чувствуют меньше эмоциональной боли, чем раньше, они также испытывают ограниченный набор других эмоций, которые являются нормальной частью повседневной жизни. 

   Эмоциональное притупление или сниженный эффект   следует отличать от апатии, которая явно относится к отсутствию эмоций, тогда как сниженный аффект — это отсутствие эмоционального выражения независимо от того, снижены эмоции или нет . На фоне приема СИОЗС пациенты отмечают, что они чувствуют себя "уплощенными или выровненными", а их эмоциональные реакции на все события кажутся сниженными. Они переживают свои эмоции как мысли, а не как чувства, как будто их эмоциональный опыт стал более «познавательным» или «интеллектуальным».  Однако они по-прежнему могут адекватно реагировать на эмоциональные ситуации, но без того, что, по их мнению, было настоящим чувством . Нарушение регуляции эмоциональной чувствительности приводит к уменьшению количества и качества повседневных эмоций с меньшей способностью переживать эмоции по их интенсивности (эмоциональная отрешенность) и снижением эмоциональности в межличностных отношениях. Опять же, они чувствуют снижение симпатии и сочувствия во время социальных взаимодействий со своими друзьями и семьей, включая их партнера или детей. Чувства описывались как оторванные или оторванные от собственных эмоций и инстинктов со сниженной или отсутствующей эмоциональной реакцией. 

Кроме того, некоторые люди сообщают о снижении интенсивности и частоты положительных эмоций, включая счастье, удовольствие, волнение, ожидание, страсть, любовь, привязанность и энтузиазм. Другие испытывают более низкую интенсивность или частоту негативных эмоций, интерпретируя это как благо, принося облегчение от неприятных негативных эмоций и позволяя возобновить нормальную повседневную жизнь. Кроме того, некоторые авторы описывали уменьшение печали, эмоциональной боли или дистресса, гнева, раздражительности или агрессии, также сообщалось о тревоге, беспокойстве или страхе. Хотя уменьшение этих негативных эмоций на каком-то этапе было преимуществом или облегчением, для многих людей оно стало нежелательным побочным эффектом, ухудшившим качество их жизни. Они ведь должны иметь возможность испытывать негативные эмоции, когда это уместно, например, горе или беспокойство. Исследование эмоциональной реакции и побочных эффектов лечения СИОЗС у пациентов с психическими расстройствами, такими как депрессия и тревога, может быть затруднено, поскольку они могут быть остаточными симптомами депрессии или могут быть частью личности пациента. Кроме того, людям может быть трудно обнаружить умеренную степень эмоционального притупления или сообщить о ней субъективно (ретроспективное искажение). Наконец, они также могут быть результатом сопутствующего лечения другими антидепрессантами. 

   Синдром, характеризующийся апатией и безразличием, был впервые диагностирован у пациентов с обсессивно - компульсивным расстройством , получавших флуоксетин или флувоксамин. Эти симптомы оказались дозозависимыми и четко отличались от ощущения седативного эффекта. Кроме того, пациенты в этом исследовании четко определили симптомы эмоционального притупления как ненормальные для них. 

   Для сравнения ( в плане объяснения эффекта эмоционального притупления ) интересно отметить, что в литературе , сообщалось об уменьшении патологического плача у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения, не получавших СИОЗС. Клиническая картина была связана с аномальными нейропсихологическими тестами и снижением кровотока в лобной доле при ОФЭКТ, что соответствовало поражению лобной доли. 

   Одно исследование, проведенное на 192 амбулаторных пациентах (123 женщины и 69 мужчин) с депрессией и получавших СИОЗС и ТСА в течение 6 месяцев, состоящих в романтических отношениях, показало, что только у мужчин, принимающих СИОЗС, наблюдалось снижение любовных чувств. Женщины сообщали только о сексуальной дисфункции (например, аноргазмии) при приеме ТСА . Пятнадцать пациентов с депрессией, получавших СИОЗС (флуоксетин, пароксетин и сертралин), у которых развились сексуальные дисфункции, показали высокий процент эмоционального притупления (80%), в том числе снижение креативности, сексуального удовольствия, интереса к сексу, способности плакать, выражения эмоций. их собственные чувства. Это исследование показало , что сексуальные дисфункции могут даже быть предиктором снижения эмоциональной реактивности у пациентов, получавших СИОЗС, и подтвердило, что эмоциональное безразличие является возможным побочным эффектом СИОЗС, снижающим комплаентность и качество жизни пациентов. В другом исследовании, сравнивающем две группы пожилых пациентов с депрессией, одна из которых принимала СИОЗС, а другая — другие антидепресасанты , было обнаружено, что у пациентов, принимавших СИОЗС, наблюдалось большее усиление симптомов апатии. Кроме того, может случиться так, что некоторые пациенты испытывают эмоциональное притупление как часть терапевтического эффекта, уменьшая эмоциональные реакции на неблагоприятные жизненные ситуации или стресс. Это может объяснить, почему у некоторых пациентов, не страдающих депрессией, получающих СИОЗС, можно ожидать ослабление выраженности  таких симптомов, как тревога, раздражительность и контроль импульсов.

   Механизм, который может привести к развитию этого синдрома, пока не выяснен. Некоторые авторы предположили, что СИОЗС могут снижать функцию определенных областей мозга, участвующих в обработке эмоций, таких как передняя часть поясной извилины и миндалевидное тело. 

    Интересно, что региональный метаболизм головного мозга, измеренный с помощью позитронно-эмиссионной томографии, оказался ниже в передней части поясной извилины у пациентов с депрессией по сравнению с субъектами без депрессии, и было показано, что СИОЗС дополнительно снижают активность в передней части поясной извилины, а не восстанавливают нормальную функцию. В другом исследовании выборка из 45 здоровых людей была рандомизирована для двух антидепрессантов , а именно циталопрама и ребоксетина, в течение одной недели. Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), используемая для измерения нейронной реакции на вознаграждающие и неприятные стимулы, показала, что серотонинергическое лечение вызывает снижение нейронной обработки как вознаграждающих, так и неприятных стимулов. Это исследование поддерживает гипотезу о том, что СИОЗС могут вызывать снижение эмоциональной реактивности, приводящее к эмоциональному безразличию, не только при столкновении с негативными переживаниями (такими как способность плакать и грусть), но также и к снижению положительных эмоций (например, чувства счастья и сексуального удовольствия). 

"Плохое соображение" 

   Когнитивные симптомы представляют собой другие побочные эффекты длительного лечения антидепрессантами, которые могут снизить приверженность лечению и качество жизни, а значит  также могут привести к увеличению числа рецидивов и снижению процента ремиссий тревожно- депрессивных состояний. Когнитивные побочные эффекты в основном представлены ухудшением рабочей , кратковременной  памяти, дефицитом концентрации внимания, ослебленной мотивацией и снижением аффективной реакции на внешние раздражители , а также потерей творчества, амбиций и появлением трудностей , возникающих при   решении повседневных проблем. 

   В нескольких исследованиях сообщалось, что у молодых пациентов с депрессией может наблюдаться дефицит некоторых компонентов исполнительного функционирования, таких как планирование и  прогнозирование , а также психомоторные навыки, в то время как данные о вербальной памяти и функциях обучения противоречивы . Напротив, у пожилых пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством , нарушения памяти могут быть основной жалобой и могут быть ошибочно приняты за ранние признаки деменции («псевдодеменция»). Кроме того, при поздних депрессиях описаны другие нарушения исполнительных функций, в частности, нарушения планирования, определения последовательности, организации и абстрагирования, иногда связанные с рецидивом и повторением с остаточными симптомами. Когнитивные нарушения пожилых пациентов с депрессией с поздним началом по сравнению с пациентами с ранним началом могут иметь важные различия, поскольку пациенты с ранним началом могут страдать преимущественно от нарушения эпизодической памяти, а пациенты с поздним началом — главным образом от снижения исполнительных функций и скорости обработки информации. По мнению некоторых авторов, существует гендерная специфика, поскольку женщины с депрессией, по-видимому, значительно хуже справляются с тестами когнитивного порога и визуальной памяти по сравнению с мужчинами с депрессией.  Другие авторы исследовали влияние СИОЗС на когнитивные способности работающего населения в повседневной жизни с помощью компьютерных задач, измеряющих настроение и когнитивные функции в начале и в конце рабочей недели. СИОЗС были связаны с легкими и эпизодическими нарушениями памяти, причем , изменение когнитивной обработки, связанное с СИОЗС, происходило раньше, чем проявлялся терапевтический эффект этих антидепрессантов. Это позволяет предположить, что изменения когнитивных  функций предшествовали ослаблению  симптомов депрессии , даже если многие из этих симптомов могут быть ограничены случаями неразрешенной депрессии или тревоги.   Было также высказано предположение, что когнитивные изменения, связанные с СИОЗС, связаны не с их действием на серотонинергическую передачу, а скорее с их действием на ацетилхолин  и дофамин.  Справедливости ради , следует признать, что  данные о связи между СИОЗС и нарушениями памяти по-прежнему противоречивы, поскольку сообщалось также о некоторых положительных эффектах на эту функцию. 

Переломы костей

   Серотонин, по-видимому, по-разному влияет на костную массу , а антидепрессанты  с серотонинергическими эффектами связаны с потенциально пагубным воздействием на минеральную плотность кости, что может увеличить риск переломов. Появляется все больше свидетельств возможной связи между приемом антидепрессантов  и этим нежелательным явлением, несмотря на то, что многие исследования in vitro и in vivo привели к противоречивым результатам, вероятно, из-за множества смешанных факторов. 

    Костные клетки (остеобласты, остеоциты и остеокласты) обладают рецепторами 5-НТ, и известно, что кость может продуцировать 5-НТ в аутокринном/паракринном режиме, поскольку было обнаружено, что остеобласты, остеоциты и остеокласты экспрессируют мРНК для триптофан-гидроксилаза 1 (TPH1) -  фермент, ограничивающий продукцию 5-HT. Серотонин, по-видимому, оказывает противоположное влияние на костную массу в зависимости от его центрального или периферического происхождения, как показано в некоторых исследованиях, проведенных на мышах с нокаутом. Серотониновый рецептор центрального происхождения, по-видимому, усиливает как формирование кости, так и резорбцию кости за счет ингибирования симпатического выброса, что является негативным регулятором прироста костной массы вышеупомянутых механизмов. Периферический 5-HT, с другой стороны, ингибирует пролиферацию остеобластов, что приводит к прямому снижению формирования кости .  Можно было бы ожидать, что снижение уровня 5-НТ приведет к глобальному снижению костной массы, а повышение уровня 5-НТ должно привести к увеличению костной массы. Следовательно, серотонинергические антидепрессанты, усиливающие передачу сигналов 5-НТ, должны вызывать прирост костной массы, но результаты экспериментальных моделей не соответствуют этому прогнозу. 

  Противоречивые результаты о возможных связях между минеральной плотностью костей и использованием СИОЗС были получены в исследованиях на людях. В трех разных исследованиях не было обнаружено связи между снижением плотности костной массы и применением СИОЗС. У группы женщин, принимавших СИОЗС, наблюдалось значительное снижение плотности костной массы в области шейки бедра и вертела. Точно так же выборка пожилых женщин, получавших СИОЗС, привела к более высокой скорости потери костной массы по сравнению с аналогичной группой, не принимавшей СИОЗС. Анализ британской базы данных исследований общей практики показал повышенный риск переломов шейки бедра у пациентов, принимающих СИОЗС или трициклические антидепрессанты , при этом было отмечено заметное увеличение риска в течение первых шести недель лечения, а также значительная положительная связь с дозами СИОЗС. Кроме того, сообщалось о дозозависимой зависимости между риском переломов у пользователей СИОЗС и продолжительностью лечения (n 2,5 года). Также сообщалось, что СИОЗС в значительной степени связаны с более высоким риском переломов у женщин, которые недавно получали СИОЗС для лечения вазомоторного менопаузального синдрома (ВМС), особенно после нескольких месяцев лечения. 

Коагуляция / кровотечение 

    Серия исследований показала, что лечение некоторыми некоторыми , особенно СИОЗС, может изменить агрегацию тромбоцитов и время кровотечения за счет изменения внутриклеточных уровней 5-НТ в тромбоцитах. Повышенный риск кровотечения при лечении СИОЗС возможен из-за снижения внутритромбоцитарной концентрации 5-НТ . Серотонин участвует в активации тромбоцитов и вазоконстрикции, что может быть связано с независимыми от рецепторов механизмами. Тромбоциты обладают рецепторами 5-HT _2A и 5-HT ₃  и SERT в их мембранах. После активации они высвобождают 5-HT из плотных гранул, усиливая активацию самих тромбоцитов и усиливая их общую прокоагулянтную активность. Несмотря на эти наблюдения, последствия серотонинергических механизмов не считаются значимыми для гемостаза, поскольку геморрагические расстройства не были связаны с изменениями 5-НТ или его рецепторов: некоторые исследования, основанные на стандартной агрегометрии, показывают, что 5-НТ является слабым агонистом тромбоцитов, обладающим способностью усиливать агрегационную реакцию за счет взаимодействия с другими прокоагулянтными препаратами . Однако , несколько исследований (исследования агрегации, исследования проточной цитометрии, анализ образования тромбина, исследования тромбоэластометрии, исследования перфузии, образование фрагмента протромбина F 1+2) показали, что 5-HT не является слабым агонистом, вместо этого он увеличивает активацию тромбоцитов, усиливает прокоагулянтные ответы и увеличивает тромбообразование на поврежденных сосудистых поверхностях. 

   Были проведены различные исследования для изучения способности СИОЗС увеличивать общее время кровотечения, изменять адгезию тромбоцитов или изменять общий профиль коагуляции. Одно из них, проведенное на восьми пациентах (семь из них лечились флуоксетином и один лечили пароксетином), в течение четырех недель, показало отсутствие существенных изменений профиля агрегации тромбоцитов, международного нормализованного отношения (МНО), активированного частичного тромбопластинового времени  или количества тромбоцитов. В 1998 г. исследование, проведенное на крови пяти здоровых людей, принимавших флуоксетин, не выявило каких-либо изменений протромбинового времени (PT).  Другое исследование с несколько большей выборкой из 19 пациентов, принимавших пароксетин, показало снижение уровня тромбоцитов 5-HT и ß-тромбоглобулина (ß-TG) без каких-либо изменений общего времени кровотечения. 

Спорные результаты присутствуют в международной литературе. В 2011 г. были исследованы 20 пациентов, получавших флуоксетин, и 20 пациентов, получавших эсциталопрам в течение трех месяцев, при этом было отмечено увеличение времени кровотечения у тех, кто принимал флуоксетин . Кроме того, исследование in vitro изучало влияние циталопрама, сертралина, ребоксетина и венлафаксина на коагуляцию и показало, как первые три снижали способность к адгезии тромбоцитов. В отчете о клиническом случае подчеркивается, как пароксетин в течение двух недель уменьшает образование тромбоцитарной пробки за счет снижения внутритромбоцитарного 5-НТ.

   Существует больше согласия относительно взаимодействия СИОЗС с препаратами, воздействующими на свертывание крови, в частности с варфарином и аценокумаролом, поскольку СИОЗС усиливают антикоагулянтное действие препаратов. В частности, было показано, что циталопрам и флувоксамин значительно повышают МНО, повышая при этом риск кровотечения. Аналогичным образом, у пациентов, принимающих СИОЗС, повышен риск любого кровотечения за счет усиления антикоагулянтного эффекта варфарина . В конкретном случае подчеркивается действие флувоксамина на повышение МНО, которое может сохраняться в течение нескольких дней после прекращения приема самого препарата. Напротив, исследование 2007 г., проведенное на 2441 пациенте с предшествующим внутримозговым кровоизлиянием (ВМК) и на 894 пациентах с предшествующим субарахноидальным кровоизлиянием, при лечении аспирином в течение двух недель показывает, что СИОЗС не приводят к повышенному риску геморрагического инсульта