Опоясывающий герпес в психоневрологии

Терминология

Что из себя представляет вирус ветряной оспы? 

Вирус ветряной оспы (VZV) является третьим по счету альфа-герпес-вирусом человека, а также патогеном, вызывающим ветрянку при первом заражении и опоясывающий лишай (герпес зостер) при реактивации (Abdoli, A., et.al., 2020). После того, как первоначальное заболевание проходит, VZV остается в спящем состоянии в спинномозговых ганглиях. После перехода вируса в латентное состояние его подавление требует постоянного участия окружающих вирус-специфических CD8 + Т-клеток и глиальных клеток, которые ингибируют экспрессию литических генов, высвобождая гранзим B и IFN-γ. Также экспрессируется ассоциированный с латентностью транскрипт ( LAT ), наряду с несколькими микро РНК (miRNA), которые являются ключевыми характеристиками латентности альфа-герпес-вируса. Несмотря на то, что точная функция транскриптов LAT остается неясной, исследования показывают, что такие не кодирующие РНК играют роль в предотвращении запрограммированной клеточной смерти в нейронах, несущих инфекцию, и регулируют способность вируса к ре-активации/ Интересно, что VZV продуцирует шесть различных транскриптов и белков во время латентной инфекции. Среди них открытая рамка считывания 63 (ORF63) является одним из наиболее распространенных белков, оставаясь в основном в цитоплазме во время латентной инфекции, но перемещаясь преимущественно в ядро ​​во время литической инфекции  (Koyuncu, O. et.al., 2013).

Что означает термин "опоясывающий герпес"? 

"Опоясывающий герпес" -  это заболевание, вызванное повторной активацией вируса ветряной оспы (VZV), нейротрофического вируса, который в состоянии латентности находится в сенсорных ганглиях после перенесенной ветряной оспы (Gershon, A., et.al., 2010). Что касается повторной активации, она может быть вызвана различными факторами стресса, такими как метаболические, гормональные и экологические изменения (Sawtell, N. M., & Thompson, R. L.,1992). Опоясывающий герпес классически является заболеванием взрослого возраста, поражающим людей старше 50 лет, хотя он может встречаться и у более молодых людей, в частности у тех, кто перенес первичную ветряную оспу в течение первого года жизни (Kurlan, J. et.al., 2004). У лиц с анамнезом первичной ветряной оспы пожизненный риск развития опоясывающего герпеса составляет 30% (Yawn, B., et.al., 2007). 

Факторы риска возникновения опоясывающего герпеса

Почему пожилые люди имеют больший риск поражения герпес Zoster? 

Тяжесть и частота опоясывающего герпеса значительно возрастают с возрастом, учитывая специфическое возрастное снижение клеточного иммунитета к вирусу ветряной оспы. Факторами риска развития опоясывающего герпеса являются преклонный возраст, состояния депрессии иммунной системы, сопутствующие хронические заболевания и наличие физической травмы. В числе факторов риска также: психологический стресс, ВИЧ, злокачественные новообразования, осложнения после трансплантации, аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, и воспалительные заболевания кишечника), хронические респираторные заболевания ( астма и хроническая обструктивная болезнь легких), сахарный диабет , хроническое заболевание почек. Местная травма может быть связана с опоясывающим герпесом — возможно, происходит реактивация латентного вируса посредством стимуляции местных чувствительных нервов.

Исследования 

В каких клетках обнаруживается VZV?

В последнее время методы полимеразной цепной реакции используются на тканях спинномозговых ганглиев для определения того, находится ли латентный вирус ветряной оспы в нейронах, сателлитных клетках или и там, и там. Было показано, что вирус преимущественно, если не исключительно, обнаруживается в нейронах, примерно от двух до пяти вирусных копий на один инфицированный нейрон (Kleinschmidt‐DeMasters, B., et.al., 2001). 

Клиническая картина опоясывающего герпеса

Какие особенности сыпи при опоясывающем герпесе? 

У пациентов с опоясывающим герпесом обычно наблюдается острое проявление в виде болезненной везикулярной сыпи, распределенной по дерматомам. Боль может предшествовать появлению сыпи на 2–3 дня, что затрудняет диагностику на продромальной стадии. Сыпь первоначально проявляется в виде эритематозных пятен или папул, которые в течение 3-4 дней прогрессируют до везикул и пустул. 

Какой фактор способствует развитию диссеминированной сыпи и постгерпетического энцефалита? 

У иммунокомпетентных пациентов поражения обычно покрываются коркой через семь-десять дней. У пациентов с ослабленным иммунитетом сыпь может стать диссеминированной и/или сопровождаться поражением внутренних органов (например, пневмонией или энцефалитом) (Cohen, J. et.al., 2013). 

Постгерпетическая невралгия

Какие факторы риска появления постгерпетической невралгии? 

К факторам риска возникновения постгерпетической невралгии относят: пожилой возраст - старше 50 лет; усиление болевых ощущений при остром опоясывающем герпесе; более выраженная тяжесть сыпи; офтальмологическая локализация острой сыпи при опоясывающем герпесе; наличие продромального периода. Риск развития постгерпетической невралгии не повышается у лиц с ослабленным иммунитетом.

Патогенез постгерпетической невралгии

Какие процессы лежат в основе изменения болевой чувствительности при постгерпетической невралгии? 

При повреждении нервов, корешков и ганглиев эти периферические нервы теряют способность подавлять ноцицептивные болевые сигналы. Это снижает порог активации ноцицептивной боли и приводит к спонтанным эктопическим разрядам, вызывая непропорциональную боль при неболезненных раздражителях. При повреждении и деафферентации мелких нервных волокон С-волокна становятся чувствительными и снижают пороговое значение для потенциалов действия. Это увеличивает частоту и амплитуду их разрядов, что приводит к спонтанной боли и аллодинии, опосредованным периферической нервной системой; Наконец, у некоторых пациентов наблюдается постоянная боль в области глубокой потери чувствительности без аллодинии, также называемая анестезией долороза. У таких пациентов происходит потеря как крупных, так и мелких волокон, и боль, вероятно, обусловлена ​​внутренними центральными изменениями с повышенной спонтанной активностью в деафферентированных центральных нейронах и/или реорганизацией центральных связей.

Вирус ветряной оспы и аутоиммунный энцефалит

Может ли вирус опоясывающего герпеса вызвать эпилепсию? 

Исследователи предполагают связь между инфекцией вирусом ветряной оспы и развитием антител, специфичных к рецептору NMDA, которые были связаны не только с поствирусным энцефалитом, но и с эпилепсией (Prüss, H., 2021). Однако данные о роли этого вируса в возникновении депрессии остаются противоречивыми. Авторы одного из исследований не обнаружили корреляции между материнским герпес-вирусом или опоясывающим лишаем и депрессией у потомства (Pang, D., 2009).  Аналогично, другие исследования, использующие обнаружение вирусной ДНК в тканях головного мозга, не смогли выявить какой-либо корреляции между воздействием VZV и депрессией (Lu, Y., et.al., 2022). 

Вирус ветряной оспы и расстройства тревожного и депрессивного спектров

Чем обусловлена взаимосвязь опоясывающего герпеса с тревогой и депрессией?

Инфекция VZV также может быть связана с депрессией и тревожностью (Wang, X., et.al., 2014). Исследования показали, что антитела к VZV значительно чаще встречаются у людей с психотической депрессией (Yolken, R. H., & Torrey, E. F. , 1995). 

Вирус опоясывающего герпеса и шизофрения

Какая связь между VZV и шизофренией? 

Многочисленные исследования показали отрицательные результаты относительно связи между шизофренией и VZV. В нескольких из этих исследований инфекция VZV оценивалась серологическими методами (Fukuda, R., et.al., 1999). . Дополнительно, проспективное исследование, изучавшее влияние антител IgG к VZV на прогрессирование до психоза в течение периода наблюдения в 6,46 лет, не выявило корреляции между профилем антител к вирусам семейства Herpesviridae и риском перехода. Однако исследование показало, что инфекция Toxoplasma gondii была связана с 3,6-кратным повышением вероятности перехода (Burkhardt, E., et.al., 2021). 

Опоясывающий герпес как причина деменции

Какую роль играет герпес Zoster в этиологии деменции?

Известно, что инфицирование различными нейротрофическими вирусами может повышать риск развития деменции, особенно у госпитализированных пациентов и в первые годы после заражения (Warren-Gash, C., et.al., 2019). В действительности, последние систематические обзоры и мета-анализы, посвященные связи между опоясывающий герпес и деменцией, сообщают о противоречивых результатах, выявляя ограниченную связь в определенный период наблюдения или вообще какую-либо связь (Gao, J., et.al., 2024). Исследователи выявили повышенный риск развития деменции среди больных с тяжелым опоясывающим герпесом. Некоторые авторы наблюдали общее повышение риска развития деменции среди людей, госпитализированных с опоясывающим герпесом, за которыми наблюдали в течение 23 лет. В частности, риск увеличился на 13 % по сравнению с общей популяцией и на 8 % по сравнению с лицами, госпитализированными по другим причинам, не связанным с опоясывающим герпесом. Они обнаружили более высокий риск на протяжении всех различных периодов исследования в разных возрастных группах (Blandi, L.,et.al., 2025). Действительно, по сравнению с общей популяцией, повышенный риск деменции был заметно выше среди людей с тяжелым опоясывающим герпесом. Однако по сравнению с госпитализированной популяцией наблюдалось небольшое увеличение риска. Эти результаты дают ограниченные рекомендации в поддержку гипотезы о связи между herpes Zoster и деменции.

Патогенез деменции , вызванной опоясывающим герпесом

Какой механизм влияния герпес Zoster на когнитивную сферу?

В настоящее время существует несколько гипотез о механизмах инфекции опоясывающего герпеса, приводящих к деменции.  Повторная активация вируса может вызывать воспаление в тканях мозга, приводящее к образованию неправильно свернутых олигомеров и накоплению бляшек с амилоидом и нейрофибриллярных клубков (Eimer, W. et.al., 2018). Вирус ветряной оспы может напрямую инфицировать астроциты, способствуя образованию внутреннего амилоида и агрегации амилоидных фибрилл во внеклеточной среде (Bubak, A. et.al., 2020). Другая гипотеза предполагает, что опоясывающий герпес, особенно при поражении черепных нервов, вызывает церебральную васкулопатию и инсульт, приводящие к неврологическим повреждениям (Forbes, H., et.al., 2018). Другие авторы предполагают повышенное образование амилоидных бляшек либо напрямую, либо посредством связывания с ферментом, расщепляющим инсулин (Weinmann, S., et.al., 2024). Тяжелый опоясывающий герпес, поражающий центральную нервную систему, может привести к энцефалопатии и, следовательно, к деменции, подобно ВИЧ или сифилису (Almeida, O. P., & Lautenschlager, N. T., 2005). Возможно, нейровоспаление или микроинфаркт (без клинических симптомов) могут выступать в качестве медиатора между опоясывающим герпесом, поражающим центральную нервную систему, и деменцией, а не васкулопатия, опосредованная инсультом или другими крупными цереброваскулярными эпизодами (Schmidt, S. et.al., 2022). 

Профилактика опоясывающего герпеса и его осложнений

Насколько эффективна вакцина против опоясывающего герпеса? 

Опоясывающий герпес в значительной степени предотвратим, благодаря появлению рекомбинантной вакцины против опоясывающего герпеса (RZV), обеспечивающей общую эффективность вакцины в 97,2%. Для снижения частоты возникновения постгерпетической невралгии у пациентов с высоким риском ее развития можно рассмотреть такие процедуры, как эпидуральная блокада и подкожные или внутрикожные инъекции местных анестетиков и стероидов (Lim, Delwyn Zhi Jie, et al., 2024).

Почему для профилактики постгерпетической невралгии, как осложнения герпеса Zoster, иногда используют трициклические антидепрессанты и противосудорожные препараты? 

Раннее начало противовирусной терапии, в течение 72 часов после начала заболевания, может уменьшить тяжесть и продолжительность состояния, а также снизить интенсивность боли. У пациентов с высоким риском развития постгерпетической невралгии можно рассмотреть возможность раннего начала приема противосудорожных препаратов, трициклических антидепрессантов и, возможно, дулоксетина. 

Лечение опоясывающего герпеса

Какие основные принципы терапии герпес Zoster?

В целом, цели лечения опоясывающего герпеса заключаются в замедлении прогрессирования кожных поражений, уменьшении интенсивности острой боли при опоясывающем герпесе и снижении частоты возникновения постгерпетической невралгии. Лечение пациентов с ослабленным иммунитетом также направлено на снижение риска связанных с заболеванием осложнений. 

В чем отличие терапии не осложеннного и осложненного опоясывающего герпеса? 

Лечение острого опоясывающего герпеса подразделяется на лечение неосложненного и осложненного опоясывающего герпеса. Неосложненным опоясывающим герпесом считается опоясывающий герпес, поражающий не более двух дерматомов у иммунокомпетентных пациентов. Осложненным опоясывающим герпесом считается опоясывающий герпес, возникающий у пациентов с ослабленным иммунитетом, диссеминированный опоясывающий герпес (независимо от иммунного статуса) или опоясывающий герпес, возникающий в определенных местах (например, офтальмологический/оптический опоясывающий герпес или сопровождающийся неврологическими осложнениями). Неосложненный опоясывающий герпес можно лечить пероральными противовирусными препаратами (например, ацикловиром и валацикловиром), и рекомендуется начинать лечение в течение 72 часов после появления клинических симптомов. Противовирусную терапию можно рассматривать и после 72 часов, если на момент обращения все еще появляются новые поражения или если поражения находятся в месте, связанном с повышенным риском осложнений, например, поражение глаз. При осложненном опоясывающем герпесе и у всех пациентов с ослабленным иммунитетом лечение можно проводить и после 72 часов, используя внутривенный ацикловир в качестве начального препарата (10–15 мг/кг массы тела каждые 8 ​​часов) в течение 10–14 дней (Dworkin, R. et.al., 2007). 

Какие особенности терапии при остром некрозе сетчатки? 

При остром некрозе сетчатки лечение включает внутривенное введение ацикловира в течение 10–14 дней, после чего следует прием валацикловира внутрь по 1 г три раза в день (или эквивалентного препарата) в течение приблизительно шести недель. Кроме того, может потребоваться системное применение глюкокортикоидов.

В чем заключаются особенности терапии синдрома Рамсея - Ханта? 

При синдроме Рамсея Ханта (односторонние болезненные везикулы на наружном слуховом канале, боль в ухе и паралич лицевого нерва, вовлечение коленчатого ганглия) лечение включает пероральный валацикловир и пероральный преднизолон (1 мг/кг в течение пяти дней без постепенного снижения дозы). В тяжелых случаях, таких как головокружение, шум в ушах или потеря слуха, может быть начато внутривенное введение ацикловира, а при образовании корок на поражениях может быть назначен пероральный противовирусный препарат.

Литература

Abdoli, A., Taghipour, A., Pirestani, M., Jahromi, M. A. M., Roustazadeh, A., Mir, H., ... & Karimi, M. (2020). Infections, inflammation, and risk of neuropsychiatric disorders: the neglected role of “co-infection”. Heliyon, 6(12).

Almeida, O. P., & Lautenschlager, N. T. (2005). Dementia associated with infectious diseases. International Psychogeriatrics, 17(s1), S65-S77.

Blandi, L., Bertuccio, P., Signorelli, C., Brand, H., Clemens, T., Renzi, C., & Odone, A. (2025). Herpes zoster as risk factor for dementia: a matched cohort study over 20 years in a 10-million population in Italy. The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease, 100167.

Bubak, A. N., Como, C. N., Coughlan, C. M., Johnson, N. R., Hassell Jr, J. E., Mescher, T., ... & Nagel, M. A. (2020). Varicella-zoster virus infection of primary human spinal astrocytes produces intracellular amylin, amyloid-β, and an amyloidogenic extracellular environment. The Journal of infectious diseases, 221(7), 1088-1097.

Burkhardt, E., Berger, M., Yolken, R. H., Lin, A., Yuen, H. P., Wood, S. J., ... & Amminger, G. P. (2021). Toxoplasma gondii, Herpesviridae and long-term risk of transition to first-episode psychosis in an ultra high-risk sample. Schizophrenia Research, 233, 24-30.

Cohen, J. I., Herpes, Z., & Solomon, C. G. (2013). A 65-year-old man presents with a rash of 2 days’ duration over the right forehead with vesicles and pustules, a few lesions on the right side and tip of the nose, and slight blurring of vision in the right eye. The rash was preceded by tingling in the area and is now associated with aching pain. How should this patient be evaluated and treated. N. Engl. J. Med, 369, 255-263.

Dworkin, R. H., Johnson, R. W., Breuer, J., Gnann, J. W., Levin, M. J., Backonja, M., ... & Whitley, R. J. (2007). Recommendations for the management of herpes zoster. Clinical infectious diseases, 44(Supplement_1), S1-S26.

Eimer, W. A., Kumar, D. K. V., Shanmugam, N. K. N., Rodriguez, A. S., Mitchell, T., Washicosky, K. J., ... & Moir, R. D. (2018). Alzheimer’s disease-associated β-amyloid is rapidly seeded by herpesviridae to protect against brain infection. Neuron, 99(1), 56-63.

Forbes, H. J., Williamson, E., Benjamin, L., Breuer, J., Brown, M. M., Langan, S. M., ... & Warren-Gash, C. (2018). Association of herpesviruses and stroke: systematic review and meta-analysis. PLoS One, 13(11), e0206163.

Fukuda, R., Sasaki, T., Kunugi, H., & Nanko, S. (1999). No changes in paired viral antibody titers during the course of acute schizophrenia. Neuropsychobiology, 40(2), 57-62.

Gao, J., Feng, L., Wu, B., Xia, W., Xie, P., Ma, S., ... & Sun, Y. (2024). The association between varicella zoster virus and dementia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Neurological Sciences, 45(1), 27-36.

Gershon, A. A., Gershon, M. D., Breuer, J., Levin, M. J., Oaklander, A. L., & Griffiths, P. D. (2010). Advances in the understanding of the pathogenesis and epidemiology of herpes zoster. Journal of clinical virology, 48, S2-S7.

Kleinschmidt‐DeMasters, B. K., DeBiasi, R. L., & Tyler, K. L. (2001). Polymerase chain reaction as a diagnostic adjunct in herpesvirus infections of the nervous system. Brain Pathology, 11(4), 452-464.

Koyuncu, O. O., Hogue, I. B., & Enquist, L. W. (2013). Virus infections in the nervous system. Cell host & microbe, 13(4), 379-393.

Kurlan, J. G., Connelly, B. L., & Lucky, A. W. (2004). Herpes zoster in the first year of life following postnatal exposure to varicella-zoster virus: four case reports and a review of infantile herpes zoster. Archives of dermatology, 140(10), 1268-1272.

Lim, Delwyn Zhi Jie, et al. "Herpes zoster and post-herpetic neuralgia—diagnosis, treatment, and vaccination strategies." Pathogens 13.7 (2024): 596.

Lu, Y., Liu, B. P., Tan, C. T., Pan, F., Larbi, A., & Ng, T. P. (2022). Lifetime pathogen burden, inflammatory markers, and depression in community-dwelling older adults. Brain, behavior, and immunity, 102, 124-134.

Pang, D., Syed, S., Fine, P., & Jones, P. B. (2009). No association between prenatal viral infection and depression in later life—a long-term cohort study of 6152 subjects. The Canadian Journal of Psychiatry, 54(8), 565-570.

Prüss, H. (2021). Autoantibodies in neurological disease. Nature reviews immunology, 21(12), 798-813.

Sawtell, N. M., & Thompson, R. L. (1992). Rapid in vivo reactivation of herpes simplex virus in latently infected murine ganglionic neurons after transient hyperthermia. Journal of virology, 66(4), 2150-2156.

Schmidt, S. A. J., Veres, K., Sørensen, H. T., Obel, N., & Henderson, V. W. (2022). Incident herpes zoster and risk of dementia: a population-based Danish cohort study. Neurology, 99(7), e660-e668.

Yawn, B. P., Saddier, P., Wollan, P. C., Sauver, J. L. S., Kurland, M. J., & Sy, L. S. (2007, November). A population-based study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 82, No. 11, pp. 1341-1349). Elsevier.

Yolken, R. H., & Torrey, E. F. (1995). Viruses, schizophrenia, and bipolar disorder. Clinical microbiology reviews, 8(1), 131-145.

Wang, X., Zhang, L., Lei, Y., Liu, X., Zhou, X., Liu, Y., ... & Xie, P. (2014). Meta-analysis of infectious agents and depression. Scientific Reports, 4(1), 4530.

Warren-Gash, C., Forbes, H. J., Williamson, E., Breuer, J., Hayward, A. C., Mavrodaris, A., ... & Smeeth, L. (2019). Human herpesvirus infections and dementia or mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Scientific reports, 9(1), 4743.

Weinmann, S., Rawlings, A., Koppolu, P., Rosales, A. G., Prado, Y. K., & Schmidt, M. A. (2024). Herpes zoster diagnosis and treatment in relation to incident dementia: A population-based retrospective matched cohort study. Plos one, 19(1), e0296957.