Терминология
Что понимается под термином "остеокальцин" и когда он был выделен?
"Остеокальцин" по сути является ветераном биологии костей. Это распространенный белок костного внеклеточного матрикса, который был очищен в конце 70-х годов прошлого века на пике эры белковой химии в биологии костей (Termine, J. D., 2007).
Какая химическая структура остеокальцина и какие клетки его синтезируют?
Остеокальцин - это небольшой белок (49 аминокислот) с молекулярной массой 5 кДа, который синтезируется остеобластами. Остеокальцин также является секретируемым белком, который карбоксилируется по трем остаткам глутамата. Витамин D3 стимулирует синтез остеокальцина в остеобластах, повышая его концентрацию в крови. На синтез остеокальцина также влияют кальцитонин и кальцитриол.
Что понимается под термином "карбоксилирование "?
"Карбоксилирование" - это пост-трансляционная модификация, осуществляемая ферментом гамма-карбоксилазой в присутствии витамина К в качестве ко-фактора (Furie, B., & Furie, B. C., 2008). Эта модификация наблюдается у некоторых факторов свертывания крови и у Gla-белка матрикса , белка, отдаленно родственного остеокальцину, который является ингибитором минерализации костного внеклеточной матрикса в хряще и артериях (Hauschka, P., et.al., 1989). Учитывая эту особенность, другое название остеокальцина — "костный Gla-белок" (BGP). Первоначально генетики из-за его обилия в костном внеклеточном матриксе и его способности связывать минералы через остатки GLA остеокальцина, обычно считали регулятором минерализации внеклеточного костного матрикса.
Взаимосвязи остеокальцина с другими гормонами
Инсулин
Каким образом взаимосвязаны между собой остеокальцин и инсулин?
Остеокальцин нередко рассматривается как стимулятор секреции инсулина ( Chichester, U., et.al., 2015). Однако, остеокальцин — это нечто большее, поскольку он также регулирует гомеостаз глюкозы независимым от инсулина образом. . Развивая парадокс еще дальше, в одном органе, печени, остеокальцин противодействует основной функции инсулина. В то время как инсулин противодействует глюконеогенезу в печени, остеокальцин способствует этому процессу, повышая экспрессию в печени тех же самых генов, G6pa и Pepck , которые подавляются сигнализацией инсулином в гепатоцитах (Hanson, R. W., & Reshef, L. (1997).
Стероиды
Как влияет остеокальцин на стероидогенез?
Остеокальцин регулирует стероидогенез в яичках и надпочечниках. В надпочечниках остеокальцин действует через Gpr158 и регулирует синтез и секрецию стероидных гормонов надпочечников, альдостерона и кортикостерона. В яичках остеокальцин действует на клетки Лейдига через Gprc6a, усиливая их пролиферацию и, следовательно, выработку тестостерона и мужскую фертильность.
Какие гормоны снижают уровень остеокальцина?
Одной из классических особенностей биологии остеокальцина за последние 35 лет было то, что экспрессия остеокальцина и уровни циркулирующего остеокальцина снижаются глюкокортикоидными гормонами, в частности кортикостероном (Reid, I. R., et.al., 1986). Экспериментальная и in vivo проверка показала, что остеокальцин необходим для синтеза глюкокортикоидов даже если речь идет о нормальной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, остеокальцин также необходим и достаточен для правильного биосинтеза альдостерона в условиях функциональной ренин-ангиотензиновой системы (Mera, P., et.al., 2016).
Остеокальцин и мозга
На какие структуры мозга может воздействовать остеокальцин?
Наличие мышей с дефицитом остеокальцина позволило показать, что остеокальцин может пересекать гематоэнцефалический барьер и связываться с определенными частями мозга, такими как, среди прочего, область CA3 гиппокампа, вентральная область покрышки и дорсальный шов. После связывания с другим рецептором, Gpr158, который находится в различных популяциях нейронов в головном мозге, остеокальцин способствует синтезу всех моноаминовых трансмиттеров и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), в то время как он ингибирует синтез ингибирующего трансмиттера - гамма-аминомасляной кислоты. Кроме того, остеокальцин подает сигналы в олигодендроциты через еще один рецептор, Gpr57, и регулирует в этих клетках их способность миелинизировать центральную нервную систему. Функциональные последствия этих клеточных и молекулярных событий заключаются в том, что остеокальцин предотвращает тревогу и депрессию и способствует пространственному обучению. Здесь снова остеокальцин не только необходим для предотвращения тревоги и повышения когнитивных способностей, но также достаточен для восстановления дефицита памяти и ослабления тревоги и депрессии, которые в противном случае наблюдаются у пожилых мышей, которые, опять же, имеют низкие уровни циркулирующего остеокальцина. Данные многочисленных экспериментов показали, что это также отчасти является лишь функцией развития, поскольку материнский остеокальцин проникает через плаценту и действует в мозге эмбрионов, способствуя развитию мозга.
Влияние стресса на выработку остеокальцина
Каким образом остеокальцин связан со стрессом?
Выделение остеокальцина также регулируется центральной и вегетативной нерваными системами. Остеокальцин соответствует второму критерию гормона стресса, поскольку для того, чтобы стрессор вызвал острую стрессовую реакцию, необходима сигнализация (Berger, J. et.al., 2019). Так, стрессоры подают сигнал в мозг (в базолатеральную миндалину и другие центры страха). Эти нейроны используют глутамат в качестве нейротрансмиттера, который попадает в остеобласт через транспортер Glast и оказывает конкурентное ингибирование фермента гамма-карбоксилазы, который отвечает за карбоксилирование и инактивацию остеокальцина. В результате некарбоксилированный или недостаточно карбоксилированный остеокальцин может высвобождаться в общий кровоток во время острой стрессовой реакции. Затем остеокальцин связывается с Gprc6a, который экспрессируется на постганглионарных парасимпатических нейронах, ингибируя синтез и обратный захват ацетилхолина. Таким образом, симпатический тонус может непрерывно повышаться, и острая стрессовая реакция может развернуться.
Литература
Berger, J. M., Singh, P., Khrimian, L., Morgan, D. A., Chowdhury, S., Arteaga-Solis, E., ... & Karsenty, G. (2019). Mediation of the acute stress response by the skeleton. Cell metabolism, 30(5), 890-902.
Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.Yeap, B. B. (2011). Osteocalcin: an endocrine link between bone and glucose metabolism. Expert review of endocrinology & metabolism, 6(2), 177-185.
Furie, B., & Furie, B. C. (2008). Mechanisms of thrombus formation. New England Journal of Medicine, 359(9), 938-949.
Hanson, R. W., & Reshef, L. (1997). Regulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP) gene expression. Annual review of biochemistry, 66(1), 581-611.
Hauschka, P. V., Lian, J. B., Cole, D. E., & Gundberg, C. M. (1989). Osteocalcin and matrix Gla protein: vitamin K-dependent proteins in bone. Physiological reviews, 69(3), 990-1047.
Mera, P., Laue, K., Ferron, M., Confavreux, C., Wei, J., & Galan-Diez, M. (2016). Lacampagne 703 A, Mitchell SJ, Mattison JA, Chen Y, Bacchetta J, Szulc P, Kitsis RN, de Cabo R, 704 Friedman RA, Torsitano C, McGraw TE, Puchowicz M, Kurland I, and Karsenty G. 705 Osteocalcin Signaling in Myofibers Is Necessary and Sufficient for Optimum Adaptation 706 to Exercise. Cell Metab, 23(1078-1092), 707.
Termine, J. D. (2007, September). Non‐collagen proteins in bone. In Ciba Foundation Symposium 136‐Cell and Molecular Biology of Vertebrate Hard Tissues: Cell and Molecular Biology of Vertebrate Hard Tissues: Ciba Foundation Symposium 136 (pp. 178-206).
Reid, I. R., Chapman, G. E., Fraser, T. R. C., Davies, A. D., Surus, A. S., Meyer, J., ... & Ibbertson, H. K. (1986). Low serum osteocalcin levels in glucocorticoid-treated asthmatics. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 62(2), 379-383.
Добавить комментарий