От воспаления до депрессии

       В ответ на периферическую инфекцию врожденные иммунные клетки продуцируют провоспалительные цитокины, которые воздействуют на мозг, вызывая нейропсихиатрические расстройства.  Если активация периферической иммунной системы не ослабевает, например, при системных инфекциях, раке или аутоиммунных заболеваниях, последующая иммунная передача сигналов в мозг может привести к обострению болезни и развитию симптомов депрессии у подверженных к ней лиц. Эти эффекты могут объяснять увеличение распространенности клинической депрессии у соматически больных людей.

      Болезнь - это нормальный ответ на инфекцию, так же как страх перед опасностью встретиться с угрозой, например, со стороны  хищника. Этот страх  характеризуется эндокринными, вегетативными расстройствами и нарушениями поведения , запускается  растворимыми медиаторами, которые продуцируются в месте инфекции активированными дополнительными иммунными клетками. Эти медиаторы известны как провоспалительные цитокины и включают интерлейкин-1α и β (IL-1α и IL-1β), фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6).  Они координируют местный и системный воспалительный ответ на микробные патогены. Однако эти периферически продуцируемые цитокины также воздействуют на мозг.

     В течение последних пяти лет было установлено, что провоспалительные цитокины вызывают не только симптомы болезни, но и серьезные депрессивные расстройства у соматически  больных, у которых ранее не было психических расстройств в анамнезе.  Некоторые патогенетические механизмы, которые могут быть ответственны за опосредованную воспалением болезнь и депрессию, теперь известны. Эти данные свидетельствуют о том, что система мозг-цитокин, которая по сути является диффузной системой, является неожиданным проводником ансамбля нейронных цепей и нейротрансмиттеров, которые организуют физиологическое и патологическое поведение. 

      Мозг долгое время считался «иммунно-привилегированным» органом, но этот иммунный статус далек от абсолютного и зависит от возраста и области мозга. Кроме того, мозг содержит иммунные клетки, такие как макрофаги и дендритные клетки, которые присутствуют в сосудистом сплетении и мозговых оболочках. Паренхиматозные макрофаги головного мозга, известные как клетки микроглии, более спокойны по сравнению с другими тканевыми макрофагами, но могут реагировать на воспалительные стимулы, продуцируя провоспалительные цитокины и простагландины. Кроме того, как нейрональные, так и не нейронные клетки мозга экспрессируют рецепторы для этих медиаторов.

      Мозг контролирует периферические врожденные иммунные ответы несколькими способами, которые действуют параллельно. Один путь вовлекает афферентные нервы: локально продуцируемые цитокины активируют первичные афферентные нервы, такие как блуждающие ветви вагуса  при висцеральной инфекциях и тройничные нервы во время орально-язычных инфекций. Во втором, гуморальном пути, Toll-подобные рецепторы (TLR) на макрофагоподобных клетках, находящихся в желудочках и сосудистом сплетении, отвечают на связанные с циркулирующим патогеном молекулярные структуры, продуцируя провоспалительные цитокины. Поскольку окружающие желудочки структуры  находятся вне гематоэнцефалического барьера, эти цитокины могут проникать в мозг путем диффузии объема. Третий путь включает транспортеры цитокинов на гематоэнцефалическом барьере: провоспалительные цитокины, перетекающие в системную циркуляцию, могут получить доступ к мозгу через эти насыщаемые транспортные системы. Наконец, четвертый путь включает рецепторы IL-1, которые расположены на периваскулярных макрофагах и эндотелиальных клетках венул головного мозга . Активация этих рецепторов IL-1 циркулирующими цитокинами приводит к локальной продукции простагландина E2.

        Вовлечение этих путей иммунного взаимодействия в мозг в конечном итоге приводит к выработке провоспалительных цитокинов клетками микроглии. Этот процесс требует конвергентного действия двух событий с разными по времени этапами: активация быстрого афферентного нервного пути и более медленное распространение  цитокинов в мозге. Активация нервного пути , вероятно, сенсибилизирует структуры головного мозга для выработки и действия цитокинов, которые распространяются из сосудистого сплетения в мозг.  Таким образом, мозг формирует «образ» периферического врожденного иммунного ответа, который по своим элементарным молекулярным компонентам сходен с ответом на периферии. Основное отличие состоит в том, что это изображение мозга не включает проникновение иммунных клеток в паренхиму и не искажается повреждением тканей, которое происходит в месте заражения.

        В конечном итоге "сайт действия" цитокинового сообщения зависит от локализации цитокиновых рецепторов или рецепторов для промежуточных соединений, таких как простагландины E2.  Эти рецепторы цитокинов трудно визуализировать на мембранах, потому что количество рецепторных сайтов на клетку очень мало. Тем не менее, рецепторы IL-1 были сначала локализованы в слое гранулярных клеток зубчатой ​​извилины, слое пирамидальных клеток гиппокампа и передней доли гипофиза.  Совсем недавно они были обнаружены в эндотелиальных клетках венул головного мозга по всему мозгу, с высокой плотностью в преоптических и супраоптических областях гипоталамуса , а также с более низкой плотностью в паравентрикулярном гипоталамусе, коре головного мозга, ядре солитарного тракта и вентролатеральный продолговатый мозге.

      Несмотря на то, что  исследование  нейрональных рецепторов в настоящее время доминирует, нельзя пренебрегать возможностью эффектов не нейрональных, поскольку цитокины потенциально модулируют функционирование эндотелиальных и глиальных клеток.

     Основными провоспалительными цитокинами, участвующими в болезненном поведении, являются IL-1β и TNF-α. Системное введение липополисахарида (LPS) индуцирует экспрессию IL-1β и других провоспалительных мРНК и белков цитокинов в мозге . Эта экспрессия   происходит при дозах LPS, которые не вызывают сепсис. Фармакологические эксперименты наглядно продемонстрировали, что системное или центральное введение IL-1 или TNF-α крысам и мышам индуцирует полный спектр поведенческих признаков болезни в зависимости от дозы и времени . Как правило, животные, которым инъецируют IL-1 или TNF-α, остаются в углу своей домашней клетки в наклонном положении и почти не проявляют интереса к своему физическому и социальному окружению, если их не стимулируют.  В частности, они показывают сниженную двигательную активность, социальную абстиненцию, уменьшенное потребление пищи и воды, увеличенный медленный сон и измененное состояние когнитивной сферы. Кроме того, они часто имеют повышенную чувствительность к боли, хотя это может сопровождаться гипоалгезией на более поздних стадиях болезни. IL-1 в головном мозге также играет ключевую роль в возникновении усталости, что оценивается по снижению устойчивости к принудительным нагрузкам на беговой дорожке. Наконец, IL-1β и TNF-α выравнивают суточный ритм активности, уменьшая экспрессию стационарных мРНК для "часовых генов", которые контролируют амплитуду, но не период ритмов активности. В отличие от IL-1β и TNF-α, IL-6, вводимый системно или централизованно, не имеет поведенческого эффекта, несмотря на его способность вызывать лихорадочный ответ.  Однако,  вызванное LPS болезненное поведение и опосредованное гиппокампом когнитивное нарушение менее заметно у мышей с дефицитом IL-6, чем у контрольных мышей дикого типа.  Этот дефицит вызван менее выраженной экспрессией TNF-α и IL-1β в мозге в ответ на LPS  , что указывает на то, что IL-6 мозга способствует экспрессии цитокинов мозга в ответ на иммунные раздражители.

          Противовоспалительные цитокины регулируют интенсивность и продолжительность болезненного поведения, вероятно, путем ингибирования выработки провоспалительных цитокинов и ослабления передачи сигналов провоспалительных цитокинов. В частности, центральное введение IL-10 или инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), фактора роста, который ведет себя как противовоспалительный цитокин в мозге, ослабляет поведенческие признаки болезни, вызванные центрально введенным LPS . Этот защитный эффект IGF-I более заметен в случае болезни, вызванной TNF-α, чем IL-1β, причем, эти данные согласуются с гипотезой,  согласно которой в мозге, как и в системных органах, естественный баланс между про- и противовоспалительными цитокинами регулирует интенсивность и продолжительность реакции на иммунные стимулы.

           С целью подтверждения  необходимости баланса между про- и противовоспалительными цитокинами в мозге, были проведены исследования на мышах с дефицитом IL-10 и у мышей в возрасте или с ожирением. По сравнению с мышами дикого типа мыши с дефицитом IL-10 реагируют на внутрибрюшинное введение LPS с преувеличенным поведением  болезни, которое связано с повышенной экспрессией провоспалительных генов цитокинов в мозге. Старение связано с повышенной активностью врожденной иммунной системы, которая на уровне мозга трансформируется в повышенную выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, и снижение выработки противовоспалительных цитокинов, включая IL-10.  Одновременно у пожилых мышей наблюдается более тяжелое заболевание после введения LPS. Макрофаги от мышей db / db, страдающих ожирением, которые являются моделью для диабета типа 2, реагируют на LPS с повышенной продукцией IL-1β и сниженной продукцией антагониста рецептора IL-1 и рецептора II IL-1 по сравнению с мышами без диабета. Более выраженное болезненное поведение в ответ на LPS и IL-1, вводимые периферически или центрально, соответствует этой аномалии на уровне макрофагов.

             Поразительно сходство между симптомами вызванного цитокинами болезненного поведения и депрессии: в обоих случаях наблюдается уход от физической и социальной среды, сопровождающийся болью, недомоганием и снижением реактивности к вознаграждению (ангедония). Кроме того, антидепрессантное лечение улучшает некоторые компоненты болезненного поведения, такие как снижение предпочтения сладких растворов и снижение социальных исследований.  У людей серьезные депрессивные расстройства развиваются примерно у трети пациентов, которых лечат рекомбинантными человеческими цитокинами IL-2 и интерфероном-α (IFN-α).

            В соответствии с этими данными, основные депрессивные расстройства более распространены у пациентов, страдающих от состояний, которые приводят к хроническому воспалению (таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и ревматоидный артрит), чем среди населения в целом. Однако,  сходство между болезнью и депрессией является лишь частичным; в то время как болезнь является адаптивным ответом на инфекцию патогенными микроорганизмами и полностью обратима после очистки от патогенных микроорганизмов, это не относится к депрессии.  Вполне возможно, что депрессия представляет собой дезадаптивную версию вызванной цитокинами болезни, которая может возникнуть, когда активация врожденного иммунного ответа усиливается по интенсивности и / или продолжительности, или это происходит в контексте повышенной уязвимости к депрессии, например у лиц с гиперактивными нейрональными цепями кортикотрофин-рилизинг-фактора (CRH).

           Роль цитокинов в депрессии была впервые предложена Smith (1989) в форме «теории депрессии макрофагов» и дополнительно изучена в начале 1990-х годов . Опираясь на наблюдение, что у пациентов с тяжелой клинической депрессией повышены концентрации воспалительных биомаркеров в крови, они предположили, что депрессия связана с реакцией острой фазы.  Согласно его теории, провоспалительные цитокины, которые ответственны за эту острофазовую реакцию, также вызывают различные клинические аспекты депрессии, включая гиперактивность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, нарушенный метаболизм серотонина и нейровегетативные симптомы.  Несмотря на свою оригинальность, особенно в то время, когда считалось, что депрессия связана с ослабленным, а не повышенным иммунитетом эта гипотеза не смогла привлечь интерес сообщества психиатров. Поскольку биомаркеры воспаления у пациентов с клинической депрессией не всегда повышены, постулат о том, что общие патофизиологические механизмы связывают депрессию с воспалением, был принят далеко не всеми исследователями. Другие ключевые компоненты, которые поддерживали бы этот постулат, также отсутствовали, такие как демонстрация того, что стимуляция иммунной системы вызывает депрессивные расстройства; выявление возможного общего патофизиологического механизма между эффектами цитокинов в мозге и нейробиологической основой депрессии; и доказательство того, что уменьшение воспалительного ответа ослабляет симптомы депрессии. 

           Почти двадцать лет назад, когда рекомбинантные человеческие цитокины IL-2 и IFN-α были впервые использованы для длительного усиления активности иммунной системы для устранения опухолей, которые сопротивлялись химиотерапии и лучевой терапии, или для очистки от вируса гепатита С, клиницисты отметили возникновение серьезных нейропсихических изменений , включая выраженные  депрессивные расстройства, после начала лечения у значительного процента пациентов. Однако,  эти психоневрологические осложнения были расценены  как побочные эффекты иммунотерапии. Лишь десять лет назад основные депрессивные расстройства, вызванные иммунотерапией, стали квази-экспериментальной моделью для исследования патогенеза  цитокин-индуцированной депрессии. 

           Систематическое исследование симптомов, которые развились у пациентов с раком и гепатитом С, получающих иммунотерапию, подтвердило, что они были вызваны лечением, и выявило, что они подразделяются на две различные категории: ранние нейровегетативные и соматические симптомы депрессии, которые проявляются у всех пациентов и которые включают гриппоподобные симптомы, усталость, анорексию, боль и расстройства сна, а также "психологические симптомы депрессии"  с поздним началом, которые испытывают до половины пациентов и включают в себя умеренные когнитивные изменения и симптомы подавленного настроения. Предварительное лечение пароксетином, ингибитором обратного захвата серотонина, уменьшает психологические симптомы, но практически не влияет на сопутствующую нейровегетативную симптоматику. Пациенты, у которых развились  симптомы депрессии,имели болеевысокий балл по шкале депрессии до начала иммунотерапии и имели повышенный гипофизарно-надпочечниковый ответ после первой инъекции IFN-α , что указывает на то, что уязвимость к депрессии, вызванной иммунотерапией, включает как психологические, так и физиологические факторы риска.

        Чтобы очертить механизмы индуцированной цитокинами депрессии с использованием моделей на животных, необходимо продемонстрировать, что провоспалительные цитокины могут вызывать депрессивное поведение у животных. Тем не менее, возникновение цитокин-индуцированного болезненного поведения представляет собой важный уклон в этих экспериментах, поскольку некоторые из этих поведений пересекаются с депрессивным поведением.