Анемия является распространенным осложнением хронической болезни почек . Существуют различные причины почечной анемии, такие как снижение выработки эритропоэтина, резистентность к эритропоэтину (ЭПО) , сокращение выживаемости эритроцитов и фиброз костного мозга, тем самым уменьшается гемопоэз. Вторичный гиперпаратиреоз (SHPT) является менее известной, но потенциально значимой причиной почечной анемии у пациентов с хроническим заболеванием почек. Паратиреоидный гормон (ПТГ) считается уремическим токсином, который имеет множество побочных эффектов, а его повышенные уровни связаны с почечной анемией у пациентов, находящихся на гемодиализе. Более того, клинические исследования показали, что лечение SHPT с использованием активаторов рецепторов витамина D, кальцимиметиков или паратиреоидэктомии приводит к улучшению анемии, подтверждая роль паратиреоидного гормона в почечной анемии. Новые данные также указывают на участие фактора роста фибробластов 23, происходящего из кости, при почечной анемии. У пациентов с плохой реакцией на ЭПО был более высокий процент остеокластической и эродированной костной поверхности и более высокая степень фиброза костного мозга в сочетании с более высокими уровнями ПТГ по сравнению с пациентами с хорошим ответом на эритропоэтин. Это открытие указывает на то, что тяжесть SHPT и степень фиброза костного мозга увеличивают дозу EPO, необходимую для достижения адекватного ответа гематокрита.
Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что высокие уровни паратиреоидного гормона подавляют эндогенный синтез эритропоэтина и тем самым способствуют почечной анемии, хотя молекулярные механизмы, посредством которых ПТГ негативно регулирует синтез ЭПО, в основном неизвестны. Раннее исследование Meytes et al. показали, что ПТГ в концентрациях, сравнимых с концентрациями, обнаруженными в крови пациентов с уремией, вызывает заметное ингибирование разрыва формирующих костный мозг мышей единиц - эритроида (BFU-E), и увеличение концентрации EPO преодолевает это действие ПТГ.
Влияние ПТГ на осмотическую хрупкость эритроцитов было исследовано Bogin et al.. Они продемонстрировали, что ПТГ увеличивает осмотическую хрупкость эритроцитов благодаря усиленному поступлению кальция в эритроциты. Последующее исследование Akmal et al. далее показало, что выживаемость RBC, меченная 51 Cr, была сокращена у 5/6 собак с нефрэктомией, но сниженная выживаемость RBC была нормализована у уремических собак с паратиреоидэктомией. Эти данные предполагают, что ПТГ является одним из факторов, ответственных за сокращение выживаемости эритроцитов при почечной недостаточности. Coe et al. показали, что FGF23 негативно регулирует эритропоэз посредством подавления продукции EPO и экспрессии рецептора EPO. Одно исследование продемонстрировало, что FGF23 непосредственно нацеливается на гепатоциты, вызывая воспаление, Поскольку хроническое воспаление является распространенной причиной анемии, FGF23-индуцированное воспаление может также способствовать почечной анемии и гипореактивности к EPO. В подтверждение этих экспериментальных результатов недавний отчет из когортного исследования хронической почечной недостаточности (CRIC) продемонстрировал значительную связь повышенных уровней FGF23 с распространенной анемией, изменениями гемоглобина во времени и развитием анемии. Gaweda et al. сообщили о скромной, но значимой связи между повышением уровня ПТГ и снижением эритропоэтического ответа.
Паратиреоидэктомия (PTx) является наиболее радикальным методом лечения SHPT, и ранние исследования были сосредоточены на влиянии PTx на дозы EPO или уровни гемоглобина для изучения роли PTH в почечной анемии. Одно из наиболее представительных исследований было проведено Trunzo et al. Исследователи проанализировали данные 37 пациентов , перенесших PTx по поводу тяжелой SHPT, и обнаружили, что PTx привел к значительному снижению доз EPO с повышением уровня гемоглобина. Аналогичные результаты были сообщены несколькими независимыми группами, и эти весьма непротиворечивые результаты могут свидетельствовать о существенном благоприятном эффекте PTx на почечную анемию.
Кальцимиметик Цинакальцет (Cinacalcet) гидрохлорид является самым последним вариантом для лечения SHPT. Этот агент аллостерически модулирует чувствительный к кальцию рецептор паращитовидной железы (CaSR) и повышает его чувствительность к внеклеточному кальцию, тем самым снижая синтез и секрецию ПТГ. Со времени введения цинакальцета в нескольких небольших исследованиях изучалось влияние цинакальцета на почечную анемию. В этих исследованиях сообщалось об увеличении уровня гемоглобина или снижении доз эритропоэз-стимулирующих агентов (ESA) после применения цинакальцета для SHPT. Исследователи обнаружили, что каждый дополнительный 6-месячный период приема цинакальцета был связан с увеличением вероятности достижения целевого уровня гемоглобина в 1,1 раза.
Существует несколько возможных механизмов, благодаря которым цинакалцет может улучшить почечную анемию. Наиболее правдоподобным механизмом является то, что снижение уровня ПТГ с помощью цинакалцета ослабляет множественные ингибирующие эффекты ПТГ на эритропоэз. Кроме того, поскольку цинакалцет также ингибирует секрецию FGF23 , вызванное цинакалцетом снижение уровней FGF23 может способствовать улучшению почечной анемии. Кроме того, следует отметить, что CaSR также экспрессируется в гемопоэтических стволовых клетках и выполняет функцию удержания этих клеток в непосредственной физической близости от эндостальной поверхности костного мозга и компонентов регуляторной ниши. Таким образом, возможно, что аллостерическое действие цинакальцета на CaSR улучшает размещение гемопоэтических стволовых клеток в эндостальной нише и тем самым облегчает эритропоэз.
Лечение с помощью препаратов витамина D (VDRA), таких как кальцитриол и максакальцитол, долгое время было основной стратегией лечения SHPT. Нерандомизированное исследование изучало влияние VDRAs на почечной анемии и продемонстрировало снижение доз ЕРО или улучшенных уровни гемоглобина среди пациентов , получавших VDRAs. Наиболее вероятным механизмом действия VDRA является снижение уровня ПТГ, но накапливающиеся данные свидетельствуют о потенциальной пользе витамина D для здоровья помимо подавления секреции ПТГ. Действительно, несколько обсервационных исследований показали независимую связь между более низкими уровнями 25-гидроксивитамина D (25 [OH] D) и более низкими концентрациями гемоглобина в популяции с хроническим заболеванием почек. В этом контексте некоторые исследователи выдвигают гипотезу, что такие плейотропные эффекты витамина D требуют локальной продукции 1,25 (OH) 2 D с помощью экстраренальной 1α-гидроксилазы, и, таким образом, пищевой витамин D может усиливать эритропоэз. Чтобы проверить эту гипотезу, Miskulin et al. недавно провели рандомизированное клиническое исследование у пациентов, находящихся на гемодиализе с недостаточностью или дефицитом витамина D. Исследователи продемонстрировали, что 6 месяцев приема эргокальциферола повышали уровни 25 (OH) D в сыворотке, но не влияли на дозу ЭПО. Эти данные показывают, что витамин D не играет никакой роли в лечении анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе. Однако остается неизвестным, непосредственно ли системно вводимые VDRA влияют на эритропоэз независимо от влияния на ПТГ.
Литература
Akmal M, Telfer N, Ansari AN, Massry SG. Erythrocyte survival in chronic renal failure. Role of secondary hyperparathyroidism. J Clin Invest 1985; 76: 1695– 8.
Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF‐23 is a negative regulator of prenatal and postnatal erythropoiesis. J Biol Chem 2014; 289: 9795– 810.
Singh S, Grabner A, Yanucil C et al. Fibroblast growth factor 23 directly targets hepatocytes to promote inflammation in chronic kidney disease. Kidney Int 2016; 90: 985– 96
Mehta R, Cai X, Hodakowski A, Lee J, Leonard M, Ricardo A, Chen J, Hamm L, Sondheimer J, Dobre M, David V, Yang W, Go A, Kusek JW, Feldman H, Wolf M, Isakova T, CRIC Study Investigators. Fibroblast growth factor 23 and anemia in the chronic renal insufficiency cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 1795– 1803
Dunn CDR, Trent D. The effect of parathyroid hormone on erythropoiesis in serum free cultures of fetal mouse liver cells. Proc Soc Exp Biol Med 1981; 166: 556– 61.
Miskulin D, Majchrzak K, Tighiouart H et al. Ergocalciferol supplementation in hemodialysis patients with vitamin D deficiency: a randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol 2015; 27: 1801– 10.
Meytes D, Bofin E, Ma A, Dukes PP, Massry SG. The effect of parathyroid hormone on erythropoiesis. J Clin Invest 1981; 67: 1263– 9
Trunso J., et.al. Effect of parathroidectomy on anemia and erythropoietin dosing in end‐stage renal disease patients with hyperparathyroidism. Surgery 2008; 144: 915– 8. ( 2008)
Добавить комментарий