Было проведено много исследований для выявления периферических биомаркеров с целью их использования в диагностике и мониторинге течения и эффективности терапии психических расстройств , от депрессии до шизофрении. В основном биомаркеры выделялись на основе патофизиологических гипотез, предполагая нарушенния нейротрансмиссии какого -либо нейромедиатора , например , дофаминергическая и глутаматергическая гипотеза при шизофрении. В других исследованиях также изучались молекулы, связанные с гипотезой о нарушении развития нервной системы , связанного с влиянием нейротрофических факторов мозга. Однако, в большинстве случаев , эти исследования не смогли доказать, действительно ли уровни того или иного эндогенного моноамина и / или аминокислот в периферической крови или спинномзговой жидкости отражают уровни этих нейромедиаторов в мозге.
Для выявления причин и механизмов развития психических расстройств предлагались и другие гипотезы, например , такой альтернативный подход, который был основанный на роли факторов окружающей среды. Действительно, окислительный стресс и карбонильный стресс , оба фактора, по сути, окружающей среды, были связаны с патогенезом шизофрении.
Пентозидин и пиридоксаль
Интересные результаты перекрестного исследования показали, что уровни пентозидина - конечного продукта позднего гликирования (AGE) в плазме, были значительно повышены у пациентов с шизофренией и что в этой субпопуляции был также выявлен низкий уровень витамина B6. На пути карбонильного стресса реакционноспособные карбонильные соединения (RCO), которые вызывают карбонильный стресс, детоксифицируются путем разложения на молочную кислоту и глутатион ферментами глиоксалазы. Глиоксалаза 1 и 2 (GLO1 и GLO2) являются ферментами, ограничивающими скорость в этом метаболическом пути.
Ингибирование образования RCO и реакции Майяра ( Maillard reaction) витамином B6 приводит к подавлению накопления AGE. Это важно, в связи с тем, что витамин B6 выводит токсины из организма . Среди тех больных , у которых был обнаружен высокий уровень пентозидина, у большинства также имел место семейное анамнез психиатрического заболевания, тяжелых психопатологических симптомов и пораженного гена, связанного с RCOs. Исследователи отмечали, что присутствие карбонильного стресса может привести к устойчивости к лечению, таким образом, устанавливая роль маркеров карбонильного стресса при шизофрении. Эти исследования показали, что высокий уровень пентозидина и низкий уровень пиридокса в периферической крови могут быть маркерами «устойчивости к лечению» ( резистентности к фармакотерапии) у некоторых больных шизофренией.
Рецепторы AGE
AGE взаимодействуют с рецепторами AGE (RAGE), усиливая окислительный и карбонильный стресс. "Циркулирующие рецепторы" также связаны с патогенезом психических расстройств , например , такие как эндогенные секреторные RAGE (esRAGE) и растворимые рецепторы для RAGE (sRAGE), причем последние, скорее всего, указывают на карбонильный стресс, поскольку они существуют на уровнях, в пять раз превышающих уровни esRAGE. Некоторыми авторами были исследованы уровни растворимых в AGE рецепторов периферической сыворотки (sRAGE) и также в более раннем исследовании Glycer-AGE , где было обнаружено, что эти уровни у пациентов с острой шизофренией были значительно ниже, чем у здоровых ( контрольных) пациентов. Соответственно, были выявлены существенные отрицательные корреляции между уровнями глицер-AGE и sRAGE в сыворотке, при этом отношения глицер-AGE / sRAGE были чувствительными маркерами карбонильного стресса. Действительно, отношение существенно отличались, с примерно в два раза более высоким отношением у пациентов с шизофренией , чем у здоровых людей. Ни уровни sRAGE, ни отношения Glycer-AGEs / sRAGE не выявили какой-либо корреляции с клиническими симптомами или изменениями психопатологических синдромов в зависимости от клинического течения, что означает, что они не могут использоваться в качестве биомаркеров диагностики шизофрении. Интересно, что дискриминантный анализ подтвердил, что отношения Glycer-AGEs и Glycer-AGEs / sRAGE были важными диагностическими маркерами для шизофрении.
Микровоспаление
Считается, что окислительный и карбонильный стрессы , вовлеченны в патогенез некоторых психических расстройств , в частности , шизофрении и вызывают провоспалительное состояние, которое может привести к микровоспалению. Во время микровоспаления мозг подвергается стрессу или преждевременному старению, причем, микроглия при этом значительно активируется.
Активированная микроглия высвобождает различные воспалительные цитокины, оксид азота, свободные радикалы, нейротрофический фактор и нейропротекторный фактор. Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) связывается с TNFR1 и TNFR2, а TNFR индуцируют продукцию TNF-α. Эти «аутокринные петли» систематически и в течение длительного времени продолжают воздействовать на систему TNF. TNF-α, TNFR1 и TNFR2 расщепляются TNF-α-трансформирующим ферментом и впоследствии существуют в виде растворимого фактора некроза опухоли-α, растворимого рецептора TNF-1 (sTNFR1) и sTNF2 в кровеносном русле, что и вызывает , в конечном итоге , нейровоспаление.
В недавнем обзоре и мета-анализе интерлейкин (IL) -1β, IL-6 и трансформирующий фактор роста-β были идентифицированы как маркеры "предполагаемого состояния", тогда как IL-12, интерферон-γ, фактор некроза опухоли (TNF) -α и растворимые рецепторы IL-2 были идентифицированы как маркеры "предполагаемых признаков" на основании данных продольных наблюдений пациентов с острой шизофренией.
Факторы стресса окружающей среды и вызванные ими микровоспалительные процессы могут быть связаны с несколькими психическими расстройствами, такими как депрессия и биполярные расстройства, причем, некоторые из этих расстройств имеют характеристики, сходные с теми, которые проявляются при шизофрении, например с измененными цитокинами. Не только явные нейродегенеративные заболевания, но и другие психические расстройства могут включать измененную цитокиновую систему в качестве звеньев своего патогенеза. Фактически, у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством, которое обычно появляется только из-за сильного психологического стресса, также наблюдалось повышение периферических уровней TNF-α, о чем сообщалось и при других психических заболеваниях, включая шизофрению.
Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для изучения различий в степени изменения уровней цитокинов среди различных психоневрологических расстройств.
Интересное эпидемиологическое исследование установило связь атопических расстройств (в целом) и астмы (в частности), а именно гиперчувствительности 1 типа, с риском развития шизофрении. Кроме того, повышенные уровни цитокинов 2 типа при шизофрении также, как сообщалось, являются частью патогенеза шизофрении. Психосоциальный стресс сам по себе также может привести к обострению астмы, сопровождающемуся гистологическим воспалением микрососудистой системы и повышению уровня цитокинов в сыворотке крови 2 типа у больных бронхиальной астмой. Поврежденная микрососудистая система, по-видимому, является критическим местом воспаления при астме и шизофрении, особенно при обострении этих заболеваний.
Очевидно, что раннее вмешательство при заболеваниях, связанных с карбонильным стрессом и микровоспалением, таких как сахарный диабет, необходимо для предотвращения необратимых осложнений. Следовательно, раннее обнаружение провоспалительных состояний с чувствительными маркерами карбонильного стресса до того, как какое-либо заболевание достигнет воспалительной стадии, может быть клинически полезным. Что касается статуса карбонильного стресса, то отметим, что глицерид проявляют сильную нейротоксичность и Glycer-AGE, а также соотношение Glycer-AGE: sRAGE демонстрируют более высокую чувствительность, чем другие связанные с AGE молекулы при шизофрении. Таким образом, сывороточные Glycer-AGEs и соотношение Glycer-AGE: sRAGE могут выступать в качестве важных провоспалительных маркеров последующего микровоспаления, которое потенциально связано с устойчивой к лечению шизофренией.
Недавно в одном интересном исследовании сообщалось, что терапия с добавлением высоких доз пиридоксамина (форма витамина B6, которая детоксифицирует RCOs) может частично улучшить состояние пациентов с высоким уровнем AGE и стать новой стратегией лечения резистентной шизофрении.
Растворимый рецептор TNF1
Было показано, что сывороточный TNF-α оказывает провоспалительное действие. Эти эффекты возникают, когда он связывается с рецепторами TNF 1 или 2 , которые попадают в циркуляцию в виде растворимых TNFR (sTNFR). Учитывая тот факт, что наиболее стабильным и надежным маркером TNF-alpha активности считается sTNFR1 , исследования биомаркеров были направлены на то , чтобы исследовать средние уровни (маркеров) нейровоспаления у пациентов с шизофренией. В итоге таких исследований авторы сделали вывод о том , что sTNFR1 может отражать устойчивость к лечению или тяжелые клинические проявления болезни.
Таким образом, более высокие уровни sTNFR1 в сыворотке могут прогнозировать так называемую устойчивую к лечению шизофрению, что подтверждается результатами многих исследований.
Адипонектин
Было показано , что адипонектин регулирует чувствительность к инсулину и воспаление тканей, но исследователи не обнаружили существенных различий в уровнях адипонектина. Тем не менее, между индексом массы тела и сывороточным уровнем адипонектина была выявлена значительная корреляция, независимо от заболевания. Несколько исследователей показали, что уровень периферического адипонектина повышен у пациентов с хронической шизофренией, и они пришли к выводу, что адипонектин может быть маркером метаболического синдрома шизофрении, особенно вызванного атипичными антипсихотическими препаратами, а не отражать особенности данного психического расстройства.
Фактор пигментного эпителия
Фактор, происходящий из пигментного эпителия, ингибирует путь AGE-RAGE в активации провоспалительных генов, причем у пациентов с шизофренией отмечается более высокое периферическое соотношение AGE / sRAGE. Подавляя провоспалительные пути, такие как те, которые связаны с карбонильным стрессом, фактор , происходящий из пигментного эпителия (PEDF) может ингибировать воспаление и может действовать как противовоспалительное средство при острой шизофрении. Интересно, что периферические уровни PEDF у пациентов, не получавших лекарства, были значительно ниже по сравнению с контролем, но без повышения уровня sTNFR1.
Возможно, что более низкие уровни PEDF у нелеченных пациентов с более короткой продолжительностью заболевания отражают как бы подготовительное состояние для воспалительных процессов , из-за которого длительный и тяжелый связанный с болезнью стресс вызывает хроническое воспаление, уже отражающееся в увеличении периферического sTNFR1 у пациентов, получающих антипсихотики. Кроме того, тот факт, что PEDF не изменялся с течением времени и не коррелировал с другими клиническими переменными, может указывать на то, что его более низкие уровни влияют только на начало заболевания.
Карбоксильный стресс и мироковспаление
Несколько эпидемиологических исследований предположили участие пренатального (внутриутробного ) инфекционного воспаления в патогенезе шизофрении. В частности, исследование выделило внутриутробное заражение вирусом простого герпеса типа 1 как один из этиологических факторов шизофрении. Клинически у пациентов с легким локальным энцефалитом, особенно с локализованным энцефалитом височной доли, вызванным вирусом простого герпеса типа 1, проявляются шизофреноподобные симптомы, такие как слуховые галлюцинации и когнитивные нарушения. Известно, что факторы окружающей среды, такие как физический стресс (в том числе эти инфекции), гипоксия и окислительный, а также карбонильный стресс, вызывают микровоспаление, которое может повредить нейроны и микрососудистые системы, причем последние особенно легко повреждается. Эти факторы могут подтвердить гипотезу «сосудисто-воспалительной теории» в центральной нервной системе больных шизофренией.
Несмотря на относительно легкую степень воспаления, вызванного каждым фактором окружающей среды, кумулятивное микровоспаление из-за многократного воздействия различных постнатальных стрессов может вызвать обострение и / или устойчивость к лечению у пациентов с шизофренией .
Добавить комментарий