1.
Из каких клеток состоят головной и спинной мозг и как эти клетки взаимодействуют между собой?
Головной мозг и спинной мозг (составляющие центральную нервную систему) состоят из нескольких типов клеток, которые происходят из эктодермы, то есть нейроэпителия (нейроны и макроглия) и из других зародышевых слоев (микроглия, клетки кровеносных сосудов, фибробласты, эндотелиальные клетки и т. д.). Эти многочисленные типы клеток, которые различаются по своей структуре и функции, собираются в очень сложные сети, координируемые сигнальными молекулами, которые либо высвобождаются во внеклеточное пространство (нейротрансмиттеры, нейрогормоны, нейромодуляторы, факторы роста, цитокины, трофические факторы и т. д.), либо молекулами, перемещаемыми между клетками с использованием межклеточных диффузионных каналов, образованных щелевыми контактами (Verkhratsky, A.,et.al., 2010).
Какие клетки мозга относят к макроглии?
Макроглиальные клетки мозга представлены астроглией, олигодендроглией и глией NG2, из которых последние два типа связаны с линией и в основном отвечают за миелинизацию и различные формы поддержки аксонов.
Какую функциональную роль в тканях мозга реализует астроглия?
Астроциты представляют собой клетки, крайне гетерогенные по структуре и функции, которые обеспечивают основы общего гомеостаза центральной нервной системы. Астроглия является центральным элементом нейрогенеза и развития мозга (радиальная глия является плюрипотентным нейронным предшественником и каркасом для миграции новорожденных нейронных клеток) (Kriegstein, A., & Alvarez-Buylla, A., 2009). Астроциты важны для структурной организации нервной ткани (они организуют серое вещество в ряд относительно независимых нейроваскулярных единиц), а также для синаптогенеза и синаптического созревания (астроглиальные клетки обязательны для формирования по крайней мере 50% синапсов центральной нервной системы). Они также контролируют синапсы посредством секреции множества факторов, таких как тромбоспондины, холестерин или нейрегулины) и играют роль в формировании и регуляции барьеров мозг-кровь и мозг-спинномозговая жидкость. Кроме того, астроциты регулируют оборот нейротрансмиттеров (астроциты поглощают глутамат, γ-аминомасляную кислоту, глицин и аденозин с помощью специфических транспортеров, катаболизируют глутамат и аденозин с помощью глутаминсинтетазы и аденозинкиназы, экспрессируемых почти исключительно в астроглии, и снабжают нейроны глутамином, который является обязательным предшественником глутамата и γ-аминомасляную кислоту). Они содержат многочисленные транспортеры, которые контролируют ионный гомеостаз в центральной нервной системе. Уже в ранних гистопатологических исследованиях, проведенных в начале ХХ века, были задокументированы как прогрессивные (которые мы теперь называем реактивными), так и регрессивные (атрофические и дегенеративные) изменения ремоделирования.
Какую роль играют астроциты в регуляции температуры мозга?
Астроциты тесно связаны с восприятием гипертермии мозга и являются основным компонентом реакции на тепловой стресс; они, в частности, повышают экспрессию белков теплового шока 70 кДа (Hsp70). Эти шапероны являются основными компонентами реакции на тепловой шок, которые исключительно в нейроглии, а не в нейронах ( Sharma, H. S. (Ed.)., 2011). Наконец, эти клетки незаменимы для транспорта воды и для очистки активных форм кислорода (поскольку астроглия является основным источником глутатиона и аскорбиновой кислоты). Кроме того, астроциты наделены эволюционно консервативной программой, которая активируется в патологических условиях, программой реактивного астроглиоза, которая ремоделирует клеточную биохимию, структуру и функцию в попытке сдержать патологические развития. Патологический потенциал астроцитов, однако, не ограничивается их реактивностью; во многих типах нейропатологии астродегенерация и потеря астроглиальной функции приобретают серьезное патологическое значение.
Какие заболевания сопровождаются нарушениями структуры и функций астроцитов?
Астроциты представляют собой основной элемент гомеостаза и обеспечения защиты мозга. Нарушения функции этих клеток лежит в основе многих, если не всех нейропсихиатрических расстройств. Например, измненения в астроглии способствуют нейродегенеративным процессам, наблюдаемым при боковом амиотрофическом склерозе, болезнях Альцгеймера и Хантингтона, нарушениям развития нервной системы, шизофрении, рекуррентном депрессивном расстройстве и др.
2.
Какие диаметральные изменения возможны в астроглии?
Общая астроглиопатия проявляется в диаметрально противоположных морфологических и функциональных изменениях астроцитов, то есть их гипертрофии вместе с реактивностью или атрофии с астенией.
Какие компоненты астроцитов принимают участие а астроглиальной реактивности?
В целом, астроглиальная реактивность определяется как астроцитарная гипертрофия и пролиферация, которая сопровождается повышением регуляции цитоскелетных компонентов, таких как глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), виментин или нестин (Pekny, M., & Nilsson, M., 2005). Повышенная экспрессия GFAP и соответствующее увеличение GFAP-позитивных клеточных профилей считаются специфическим маркером астроглиотической реакции. В действительности реактивный астроглиоз имеет гораздо более сложную биологическую природу, влияя на экспрессию сотен генов, которые, в свою очередь, модифицируют многочисленные ферментативные и сигнальные каскады в контексте, связанном с патологией. Все эти модификации обеспечивают разнообразные результаты, которые, например, включают улучшенную нейропротекцию за счет увеличения гомеостатической и трофической поддержки стрессовых нейронов, образование астроглиального рубца, который изолирует пораженную область от остальной части мозга, облегчение регенерации после повреждения или реконструкцию нарушенного гематоэнцефалического барьера. Подавление реактивного астроглиоза усугубляет повреждение центральной нервной системы и препятствует регенерации (Robel, S., et.al., 2011).
Полезен или вреден реактивный астроглиоз?
Реактивный астроглиоз рассматривался как чисто патологическая, пагубная реакция, которая усугубляет нейропатологическое прогрессирование, хотя эта точка зрения постепенно уступает место современной концепции, которая рассматривает астроглиотическую реакцию как изначально защитную и охранительную метаморфозу, направленную на сохранение и регенерацию нервной ткани. Ингибирование астроглиотической реакции (например, путем введения ганцикловира, который становится токсичным после преобразования с тимидинкиназой) подавляет образование глиального рубца и усугубляет последствия травмы (Sofroniew, M. V., 2005). Реактивные астроциты также в конечном итоге необходимы для посттравматического восстановления гематоэнцефалического барьера и регенерации нейронных сетей. . В то же время травматическое повреждение мозга может инициировать потерю астроглиальной функции, что, например, представлено снижением регуляции астроцитарных транспортеров глутамата. Это снижение регуляции приводит к подавлению способности глии удерживать внеклеточный глутамат и, следовательно, усиливает эксайтотоксичность глутамата.
Какие изменения происходят в астроцитах при инсульте и его последствиях?
все типы нейроглиальных клеток, пораженных инсультом, претерпевают сложные изменения, приводящие к появлению многочисленных новых «реактивных» фенотипов. Реактивный глиотический ответ представлен реактивным астроглиозом, реактивной активацией клеток NG2, реактивным ремоделированием олигодендроглии (что частично проявляется как валлеровская дегенерация) и активацией микроглии. Нейропатология также связана с атрофией глии, потерей функции или патологическим ремоделированием, что в целом снижает гомеостатические и защитные возможности этих клеток и может допускать или опосредовать различные формы нейротоксичности. Сложные нейропатологические изменения, происходящие в глиальных клетках, привели к переоценке нейроноцентризма в невропатологии (Molofsky, A., et.al., 2012). Астроциты значительно более устойчивы к ишемии, чем нейроны и олигодендроциты, причем, астроциты могут выживать в условиях ограниченного кровоснабжения, характерных для полутени, окружающей ядро ишемического инфаркта. Эти выжившие астроциты подвергаются глиотической активации и играют важную роль в нейропротекции и постишемической регенерации. Астроглиальная нейропротекция включает удаление избытка глутамата, контроль над концентрацией K + в интерстиции, снабжение стрессированных нейронов лактатом (который астроциты производят в ходе гликолиза) и удаление активных форм кислорода путем высвобождения глутатиона и аскорбиновой кислоты.При отсутствии астроглии уязвимость нейронов к ишемии значительно увеличивается. Реактивные астроциты, окружающие ишемическое ядро, формируют глиальный рубец, устанавливая барьер между поврежденной и выжившей тканью. В то же время астроциты способствуют нейротоксичности; в условиях метаболического стресса астроглиальные клетки могут высвобождать глутамат и аденозинтрифосфата через плазмалеммальные каналы и путем экзоцитоза, тем самым усугубляя эксайтотоксичность. Астроглиальный анаэробный гликолиз может усиливать ацидоз (и, следовательно, добавление глюкозы к ишемической ткани может усугубить повреждение), и, наконец, астроциты могут вызывать гибель нейронов, удаленных от первоначального ишемического поражения, посредством распространения аберрантных волн Ca 2+, вызывающих высвобождение глутамата и других нейротоксических факторов. Таким образом, астроциты в очень большой степени определяют выживание (или смерть) клеток в полутени и, следовательно, определяют прогрессирование инфаркта и неврологический дефицит (Lin, J. H., 1998).
3.
Какой патогенез болезни Александера?
Неврологические расстройства с участием астроглии могут быть генетическими, из которых болезнь Александра является первичной спорадической астроглиопатией, вызванными окружающей средой, такими как энцефалопатии тяжелых металлов, или нейроразвитием по происхождению. Болезнь Александра, описанная У. Стюартом Александером в 1949 году ( Alexander W., 1949 ), является первичной генетической астроглиопатологией, вызванной спорадической мутацией гена, кодирующего GFAP (Messing, A., et.al., 2012). Это редкое (с распространенностью 1 на 2,7 миллиона человек и обычно смертельное заболевание, которое поражает младенцев и молодых людей. Экспрессия мутантного GFAP приводит к значительному дефициту образования белого вещества, и по сути является лейкодистрофией. Гистологическим признаком болезни Александера является наличие волокон Розенталя в астроцитах, которые представляют собой цитоплазматические включения, образованные GFAP в ассоциации со стрессовыми белками (такими как α- и β-кристаллин и белок теплового шока 27). При этом расстройстве астроциты подвергаются патологическому ремоделированию, которое проявляется нарушением гематоэнцефалического барьера с концентрацией волокон Розенталя вокруг конечных ножек, повышенным окислительным стрессом, снижением астроглиальной нейропротекции и нарушением поглощения астроглией глутамата.
Какую роль играют астроциты при токсических энцефалопатиях?
Астроциты являются основной мишенью при токсических энцефалопатиях, вызванных воздействием окружающей среды на тяжелые металлы, такие как марганец, свинец, алюминий или метилртуть (последняя также известна как болезнь Минамата). Это в первую очередь связано с тем, что астроциты избирательно накапливают ионы металлов из-за экспрессии многочисленных плазмалеммальных транспортеров, некоторые из которых предназначены для транспортировки ионов металлов (цинк и железо являются наиболее яркими примерами). Накопление тяжелых металлов астроцитами нарушает как экспрессию, так и функцию транспортеров глутамата, тем самым ставя под угрозу способность астроцитов удалять глутамат (Yin, Z., et.al, 2007). Это, в свою очередь, приводит к недостаточному обороту глутамата и накоплению глутамата во внеклеточном пространстве с последующей эксайтотоксичностью и повреждением нейронов. Следует отметить, что нарушение транспорта астроглиального глутамата довольно распространено при патологическом ремоделировании астроглии и заметно при многочисленных нейропатологических состояниях.
Какую роль играют астроциты в патогенезе шизофрении?
Количество основных типов нейроглии, олигодендроцитов и астроцитов, как правило, снижено в мозге больных шизофренией, с некоторыми региональными вариациями. Астроциты играют центральную роль как в синаптогенезе, так и в поддержании глутаматергической передачи, и поэтому их вклад в шизофрению привлекает все большее внимание (Bernstein, H. et.al., 2015). Признаков реактивного астроглиоза при шизофрении нет. Уменьшение количества астроцитов также сопровождается функциональным дефицитом. В частности, уровни экспрессии транспортеров глутамата EAAT1 и EAAT2 снижены в парагиппокампальной области и в дорсолатеральной префронтальной коре; экспрессия EAAT2 также снижена в префронтальной коре у пациентов с гаплотипом гена метаботропного глутаматного рецептора 3 ( GRM3 ), связанным с высоким риском шизофрении (Takahashi, N., & Sakurai, T., 2013). Также имеются данные о нарушении метаболизма D-серина, нейромодулятора глутаматного рецептора типа N-метил D-аспартата (NMDA), как в нейронах, так и в астроцитах шизофренического мозга. Более того, по-видимому, существует связь между шизофренией и ферментом, продуцирующим D-серин, серинрацемазой; например, экспрессия мутантного гена Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1) в астроцитах приводит к снижению продукции D-серина (Ma, T. M., et.al., 2013). Избирательная сверхэкспрессия стрессового белка гем-оксигеназы-1 в астроцитах вызывает множественные аберрации в мозге, которые включают окислительный стресс, повышенную экспрессию α-синуклеина, повышенные уровни серотонина и дофамина в базальных ганглиях и т. д. Все эти множественные изменения приводят к клинической картине , похожей на шизофрению (Song, W.,et.al., 2012). Наконец, астроглия и шизофренический патологический фенотип напрямую связаны через кинуреновую кислоту. Эта кислота вырабатывается путем деградации триптофана, катализируемой кинуренинаминотрансферазой II (KAT II), которая экспрессируется почти исключительно в астроглии. Кинуреновая кислота является эндогенным антагонистом NMDA и α7 никотиновых рецепторов и может служить регулятором различных когнитивных функций. Одна из форм шизофрении, возникающая в результате простейшей инфекции, по-видимому, специфически связана с кинуреновой кислотой. А именно, Toxoplasma gondii избирательно поражает астроглиальные клетки, а повышенная выработка и секреция кинуреновой кислоты, по-видимому, является причиной повышенного риска развития шизофрении у инфицированных пациентов (Schwarcz, R., & Hunter, C. A., 2007).
Какую роль играют астроциты в патогенезе большого депрессивного расстройства?
Количество астроцитов (определяемое окрашиванием ядер по Нисслю или окрашиванием антителами GFAP) снижено во многих регионах мозга посмертных тканей большого депрессивного расстройства; эти регионы включают префронтальную кору, орбитофронтальную кору, субгенуальную кору, переднюю поясную кору, гиппокамп и миндалевидное тело (Rajkowska, G., & A Stockmeier, C., 2013). Аналогичным образом, сниженная реактивность GFAP и количество GFAP-положительных астроцитов наблюдались в различных моделях хронического стресса на животных. Большое депрессивное расстройство и хронический стресс также приводили к снижению экспрессии специфических гомеостатических молекул астроглии, таких как аквапорин 4, коннексины, плазмалеммальные транспортеры глутамата и глутаминсинтетаза.
Какую роль играет астроглия в патогенезе расстройств аутистического спектра?
Астроциты имеют основополагающее значение для синаптогенеза и нейронных связей, а также для очистки от активных форм кислорода, и, следовательно, они естественным образом могут способствовать развитию расстройств аутистического спектра. Повышенная астроглиальная реактивность, судя по повышенной экспрессии GFAP, выявлена в аутистическом мозге (Zeidán-Chuliá F., et. al., 2012). Астроциты также известны как основная мишень для многочисленных агентов и препаратов , включая тяжелые металлы, хлорированные ацетаты, флуоксетин, этанол, все из которых влияют на метаболизм астроглии и возможности регулировать гомеостаз. Все эти агенты считаются факторами риска развития аутизма. Экспрессия коннексина43, который опосредует астроглиальное щелевое соединение повышена у пациентов с расстройствами аутистического спектра (Fatemi, S. et.al., 2008). Более того, вирусная инфекция во время беременности влияет на экспрессию Cx43 в астроцитах параллельно с другими долгосрочными изменениями экспрессии мозговых белков, связанными с измененным развитием мозга.
Какую роль играет астроглия в патогенезе наркоманий?
Астроглия также может быть связана с патогенезом различных типов аддиктивных расстройств. В посмертном мозге было зафиксировано значительное снижение числа астроцитов и морфологическая фрагментация астроцитов, вероятно, указывающая на дегенеративные изменения (Miguel-Hidalgo, J. J., 2009). В то же время увеличение экспрессии GFAP и реактивности астроглии было также описано в образцах человеческого мозга и в различных животных моделях злоупотребления наркотиками. Глиальная атрофия/дегенерация и глиальная реактивность могут отражать стадию заболевания. В мозге пациентов с кратковременной алкогольной зависимостью плотность астроцитов снижалась, а их морфология была атрофичной, тогда как у субъектов с более длительной историей зависимости наблюдалось увеличение экспрессии GFAP и числа астроцитов. Более того, оба типа астроглиальных изменений могут сосуществовать. В посмертных тканях пациентов с алкоголизмом наблюдались как увеличенные астроциты, так и области мозга, почти полностью лишенные GFAP-позитивных клеток.
Что понимается под термином "астродегенерация" и при каких нейропсихиатрических расстройствах она имеет место?
При многих невропатологических состояниях астроциты подвергаются атрофии и функциональной астении, что влияет на их гомеостатические и защитные возможности. Астродегенерация и астения могут быть единственными признаками невропатологии или могут сосуществовать с реактивными реакциями. Например, атрофические изменения и функциональная астения астроцитов наблюдаются при нейродегенеративных патологиях, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Хантингтона (Lee, W., et.al., 2013). Астроглиальная астения и атрофия также наблюдались при серьезных нейропсихиатрических расстройствах, таких как шизофрения и большие депрессивные расстройства (Williams, M., et.al., 2013).
Какой механизм возникновения бокового амиотрофического склероза?
Астродегенерация и потеря способности секвестрировать глутамат проявляются на ранних стадиях бокового амиотрофического склероза и могут быть одним из ключевых механизмов нейротоксичности. Избирательное подавление экспрессии мутантной супероксиддисмутазы 1 (которая напрямую связана с некоторыми формами семейного этого расстройства) в астроцитах задерживает прогрессирование заболевания (Wang, L.,et.al., 2011).
Выводы
Клетки центральной нервной системы происходят из эктодермы, то есть нейроэпителия (нейроны и макроглия) и из других зародышевых слоев (микроглия, клетки кровеносных сосудов, фибробласты, эндотелиальные клетки и т. д.).
Общая астроглиопатия проявляется в диаметрально противоположных изменениях астроцитов (гипертрофия, пролиферация вместе с реактивностью или атрофии с астенией)
Радиальная глия является плюрипотентным предшественником нейронов и каркасом для миграции новорожденных нейронов.
Изменения в астроглии способствуют нейродегенеративным процессам, наблюдаемым при боковом амиотрофическом склерозе, болезнях Альцгеймера и Хантингтона, нарушениям развития нервной системы, шизофрении, рекуррентном депрессивном расстройстве и др.
Литература
Alexander, W. S. (1949). Progressive fibrinoid degeneration of fibrillary astrocytes associated with mental retardation in a hydrocephalic infant. Brain, 72(3), 373-381.
Bernstein, H. G., Steiner, J., Guest, P. C., Dobrowolny, H., & Bogerts, B. (2015). Glial cells as key players in schizophrenia pathology: recent insights and concepts of therapy. Schizophrenia research, 161(1), 4-18.
Fatemi, S. H., Folsom, T. D., Reutiman, T. J., & Lee, S. (2008). Expression of astrocytic markers aquaporin 4 and connexin 43 is altered in brains of subjects with autism. Synapse, 62(7), 501-507.
Kriegstein, A., & Alvarez-Buylla, A. (2009). The glial nature of embryonic and adult neural stem cells. Annual review of neuroscience, 32(1), 149-184.
Lee, W., Reyes, R. C., Gottipati, M. K., Lewis, K., Lesort, M., Parpura, V., & Gray, M. (2013). Enhanced Ca2+-dependent glutamate release from astrocytes of the BACHD Huntington's disease mouse model. Neurobiology of disease, 58, 192-199.
Lin, J. H., Weigel, H., Cotrina, M. L., Liu, S., Bueno, E., Hansen, A. J., ... & Nedergaard, M. (1998). Gap-junction-mediated propagation and amplification of cell injury. Nature neuroscience, 1(6), 494-500.
Ma, T. M., Abazyan, S., Abazyan, B., Nomura, J., Yang, C., Seshadri, S., ... & Pletnikov, M. V. (2013). Pathogenic disruption of DISC1-serine racemase binding elicits schizophrenia-like behavior via D-serine depletion. Molecular psychiatry, 18(5), 557-567.
Messing, A., Brenner, M., Feany, M. B., Nedergaard, M., & Goldman, J. E. (2012). Alexander disease. Journal of Neuroscience, 32(15), 5017-5023.
Miguel-Hidalgo, J. J. (2009). The role of glial cells in drug abuse. Current drug abuse reviews, 2(1), 76-82.
Molofsky, A. V., Krenick, R., Ullian, E., Tsai, H. H., Deneen, B., Richardson, W. D., ... & Rowitch, D. H. (2012). Astrocytes and disease: a neurodevelopmental perspective. Genes & development, 26(9), 891-907.
Pekny, M., & Nilsson, M. (2005). Astrocyte activation and reactive gliosis. Glia, 50(4), 427-434.
Rajkowska, G., & A Stockmeier, C. (2013). Astrocyte pathology in major depressive disorder: insights from human postmortem brain tissue. Current drug targets, 14(11), 1225-1236.
Robel, S., Berninger, B., & Götz, M. (2011). The stem cell potential of glia: lessons from reactive gliosis. Nature Reviews Neuroscience, 12(2), 88-104.
Sharma, H. S. (Ed.). (2011). Neurobiology of hyperthermia. Elsevier.
Schwarcz, R., & Hunter, C. A. (2007). Toxoplasma gondii and schizophrenia: linkage through astrocyte-derived kynurenic acid?. Schizophrenia bulletin, 33(3), 652-653.
Sofroniew, M. V. (2005). Reactive astrocytes in neural repair and protection. The Neuroscientist, 11(5), 400-407.
Song, W., Zukor, H., Lin, S. H., Hascalovici, J., Liberman, A., Tavitian, A., ... & Schipper, H. M. (2012). Schizophrenia-like features in transgenic mice overexpressing human HO-1 in the astrocytic compartment. Journal of Neuroscience, 32(32), 10841-10853.
Takahashi, N., & Sakurai, T. (2013). Roles of glial cells in schizophrenia: possible targets for therapeutic approaches. Neurobiology of disease, 53, 49-60.
Yin, Z., Milatovic, D., Aschner, J. L., Syversen, T., Rocha, J. B., Souza, D. O., ... & Aschner, M. (2007). Methylmercury induces oxidative injury, alterations in permeability and glutamine transport in cultured astrocytes. Brain research, 1131, 1-10.
Wang, L., Gutmann, D. H., & Roos, R. P. (2011). Astrocyte loss of mutant SOD1 delays ALS disease onset and progression in G85R transgenic mice. Human molecular genetics, 20(2), 286-293.
Williams, M. R., Hampton, T., Pearce, R. K., Hirsch, S. R., Ansorge, O., Thom, M., & Maier, M. (2013). Astrocyte decrease in the subgenual cingulate and callosal genu in schizophrenia. European archives of psychiatry and clinical neuroscience, 263, 41-52.
Verkhratsky, A., Olabarria, M., Noristani, H. N., Yeh, C. Y., & Rodriguez, J. J. (2010). Astrocytes in Alzheimer's disease. Neurotherapeutics, 7(4), 399-412.
Zeidán-Chuliá, F., Salmina, A. B., Malinovskaya, N. A., Noda, M., Verkhratsky, A., & Moreira, J. C. F. (2014). The glial perspective of autism spectrum disorders. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 38, 160-172.
Добавить комментарий