Для пациента и его родственников
Какие препараты в настоящее время разрешены для лечения болезни Альцгеймера?
В настоящее время одобрено только семь препаратов для лечения болезни Альцгеймера: три ингибитора холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин); регулятор глутамата (мемантин); комбинация ингибитора холинэстеразы и регулятора глутамата (донепезил/мемантин); и два моноклональных антитела, направленных против β-амилоида: адуканумаб и леканемаб (показал скромный успех в замедлении снижения когнитивных способностей, но вызвал опасения по поводу безопасности, связанные с отеком мозга и кровоизлиянием) (van Dyck C. , et.al., 2022)./
Какие препараты могут способствовать возникновению болезни Альцгеймера?
Большое количество исследований по перепрофилированию препаратов для лечения болезни Альцгеймера представляет возможности для отрицательных и противоречивых результатов, которые должны быть тщательно рассмотрены. Только в одном из исследований сообщалось о доказательствах повышенного риска возникновения болезни, связанного с употреблением препаратов, в частности, для ингибиторов PCSK9: эволокумаба и алирокумаба (Williams D. M.,et.al., 2020).
Для врача
Какие препараты в результате перепрофилирования могут использоваться для лечения болезни Альцгеймера и почему их эффективность по-разному оценивается в разных исследованиях?
Наиболее часто предлагаемым кандидатом для повторного использования при болезни Альцгеймера является клозапин - антипсихотик второго поколения, который был предложен шестью исследованиями. Девять препаратов имели пять поддерживающих исследований: антипсихотические препараты второго поколения арипипразол и рисперидон, ингибиторы тирозинкиназы сунитиниб и вандетаниб, ингибитор гистондеацетилазы вориностат (используется для лечения кожной Т-клеточной лимфомы), противодиабетический препарат пиоглитазон, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов тамоксифен, блокатор кальциевых каналов и антигипертензивный препарат верапамил и аденозин (используется для лечения определенных типов сердечной аритмии). Однако при использовании валидации в качестве индикатора высококачественных сигналов повторного использования лекарств список меняется - наиболее часто предлагаемыми препаратами со специфической для болезни Альцгеймера валидацией используются: доксициклин (антибиотик), этодолак (нестероидный противовоспалительный препарат), финголимод (иммуномодулирующий препарат, используемый при лечении рассеянного склероза) и гранисетрон (используется как противорвотное средство для лечения тошноты и рвоты). Если же сосредоточиться исключительно на препаратах с реальными данными, то появляется еще один список препаратов: флутиказон, мометазон, дексаметазон, пиоглитазон, фебуксостат, атенолол и силденафил. Единственная точка пересечения между этими тремя списками —-это противодиабетический препарат пиоглитазон.
Для исследователя
Препараты каких фармакологических групп были предложены для лечения болезни Альцгеймера?
Среди терапевтических подгрупп предлагаемых кандидатов на повторное использование, некоторые классы препаратов были представлены лучше других. Например, антипсихотики (19%), антидепрессанты (17%) и противоэпилептические средства (15%) представляли около половины предлагаемых кандидатов, действующих на нервную систему. Ингибиторы протеинкиназы составили 26% противоопухолевых и иммуномодулирующих препаратов, предложенных для повторного использования при болезни Альцгеймера, за ними следовали другие противоопухолевые средства (18%) и иммунодепрессанты (15%). Ингибиторы ангиотензин-превращающего ферментиа (15%), липидмодифицирующие агенты (15%) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (10%) были среди наиболее часто предлагаемых препаратов с действием на сердечно-сосудистую систему (Grabowska M., et.al., 2023). Исследования с валидацией, специфичной для болезни Альцгйемера, предложили 31 уникальный назначаемый препарат. Однако, только 4 препарата имели два поддерживающих исследования со специфичной валидацией: антибиотик доксициклин, нестероидный противовоспалительный препарат этодолак, иммуномодулирующий препарат финголимод и противорвотный препарат гранисетрон. Кандидаты на повторное использование при болезни Альцгеймера, предложенные и подтвержденные пятью исследованиями с использованием реальных данных для проверки, включали флутиказон и мометазон (ингаляционные кортикостероиды) (Xu J., et al., 2021), дексаметазон (системный кортикостероид) (Tang A., et al., 2022), пиоглитазон (противодиабетический препарат), фебуксостат (препарат для снижения уровня мочевой кислоты, используемый при лечении подагры), атенолол (бета-блокатор) и силденафил (ингибитор фосфодиэстеразы, используемый для лечения эректильной дисфункции) (Fang J., et al., 2021). В одном из исследований не удалось подтвердить первоначальный сигнал о перепрофилировании лекарственных средств для противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания (Desai R., et.al., 2022).
Литература
Desai R. J., Varma V. R., Gerhard T., Segal J., Mahesri M., Chin K., et al. (2022). Comparative risk of alzheimer disease and related dementia among Medicare beneficiaries with rheumatoid arthritis treated with targeted disease-modifying antirheumatic agents. JAMA Netw. Open5, e226567.
Fang J., Zhang P., Zhou Y., Chiang C. W., Tan J. (2021). Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease. Nat. Aging1, 1175–1188.
Grabowska M., et.al. Drug repurposing for Alzheimer’s disease from 2012–2022—a 10-year literature review. Front Pharmacol. 2023; 14: 1257700
Tang A. S., Oskotsky T., Havaldar S., Mantyh W. G., Bicak M., Solsberg C. W., et al. (2022). Deep phenotyping of Alzheimer’s disease leveraging electronic medical records identifies sex-specific clinical associations. Nat. Commun.13, 675..
Xu J., Zhang P., Huang Y., Zhou Y., Hou Y., Bekris L. M., et al. (2021). Multimodal single-cell/nucleus RNA sequencing data analysis uncovers molecular networks between disease-associated microglia and astrocytes with implications for drug repurposing in Alzheimer’s disease. Genome Res.31, 1900–1912.
Williams D. M., Finan C., Schmidt A. F., Burgess S., Hingorani A. D. (2020). Lipid lowering and alzheimer disease risk: A mendelian randomization study. Ann. Neurol.87, 30–39.
van Dyck C. H., Swanson C. J., Aisen P., Bateman R. J., Chen C., Gee M., et al. (2022). Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med.0, 9–21.
Добавить комментарий