Перепрофилирование лекарств для психиатрии

Для пациента и его родственников

Почему очень сложно открыть новые препараты для лечения психических расстройств? 

Открытие новых лекарств для лечения психических расстройств является особенно сложным и по сути стоит на одном месте. Так, из более чем 100 новых препаратов одобренного в 2019 и 2020 годах, только два были показаны для больных с психическими расстройствами (FDA, 2019-2020).  Это обусловлено тем, что на сегодня отсутствует понимание причин и механизмов патогенеза нейропсихиатрических расстройств, во многом из-за их сложности и неоднозначности  (генетика, окружающая среда, структура и функция мозга и др. Разработка новых лекарств  -  трудоемкий, дорогой и длительный процесс, который становится еще более сложным для психических расстройств, вызванных плохо изученными факторами. Весь процесс обычно занимает около 13–15 лет от первоначального открытия до окончательного одобрения регулирующих органов и стоит 2–3 млрд долларов США (Scannell J.W., et.al., 2012).  Расходы в основном приходятся на неудачных  препаратов - кандидатов, что является обычным явлением, учитывая плохую вероятность низкий успеха, то есть меньше 10% (Akhondzadeh S.et.al., 2016). При открытии новых препаратов гипотеза, связанная с ингибированием или активацией белка/пути, может стать основой для первого шага (направление к цели).  Однако, до сих пор неизвестно, может ли тарегетирование на "ключевой фактор/путь" привести к успешному лечению психического расстройства (Blokhin I.O.,et.al., 2020). Отсутствие экспериментальных моделей не только создает дополнительные препятствия для ответа на этот вопрос, но и препятствует следующему шагу в открытии новых лекарств, т. е. открытию и оптимизации лида.  Этот шаг обычно основан на высокопроизводительном скрининге соединений или/и структурном дизайне, но такие подходы потребуют надежных моделей для измерения ожидаемых изменений симптомов психических расстройств (Hughes J.P.,et.al., 2011). Кроме того, новые препараты должны пройти фармакокинетические и фармакодинамические испытания, включая проникновение через барьер  "кровь - мозг" (гематоэнцефалический барьер) , что считается еще одной уникальной проблемой лекарств, предложенных для лечения заболеваний мозга. В последние годы перепрофилирование или перепозиционирование лекарств, т. е. поиск новых показаний для старых лекарств, ранее разработанных и/или продаваемых для другого заболевания, стало привлекательной альтернативой традиционному открытию новых препаратов.

Почему психиатры сами мешают открытию новых лекарств? 

Открытию новых и перепрофилированию старых лекарств в психиатрии препятствует наше понимание причин и механизмов психических расстройств, в частности, феноменологический подход к их классификации, который  остается неадекватным и предвзятым в отношении хорошо изученных механизмов и биологических объектов. 

Для врача

Почему перепрофилирование "старых" препаратов, предложенных для лечения разных заболеваний перспективно для психиатрии? 

Учитывая высокий уровень отсева новых лекарств, множество "заброшенных лекарств-кандидатов", включая те, которые прошли оценку безопасности, но не прошли из-за отсутствия эффективности, могут быть переработаны и использованы для новых терапевтических целей, в частности, лечения психических расстройств. Учитывая известные профили безопасности и биодоступности, а также уже работающие производственные процессы, повторное назначение лекарств может обойти некоторые этапы традиционного открытия препаратов и, следовательно, сократить временные рамки от испытаний на стендах до постели больного с меньшими затратами и меньшим риском (Ko Y. et.al., 2020).  Повторное использование лекарств играет все более важную роль в фармацевтической промышленности. так, из 64 новых лекарств и биологических препаратов, одобренных FDA в 2018 году, только 8 были препаратами первого класса (т. е. новыми с уникальным механизмом действия) (Graul A.I.,et.al., 2019). В качестве кратчайшего пути к разработке лекарств их  повторное использование открывает новые возможности обеспечивает для организаций и учреждений с ограниченными ресурсами и потенциально лучшие финансовые стимулы для компаний инвестировать в редкие, орфанные заболевания (Sardana D.,et.al., 2011). Повторно используемые препараты могут быть предложены  из эмпирических или даже случайных наблюдений, с яркими примерами вальпроевой кислоты для биполярного расстройства (Bowden C., et.al., 2004) и кетамина для лечения большой депрессии (Schwartz J.,et.al., 2016). 

Для исследователя

Почему одни и те же психотропные препараты можно использовать для разных психических расстройств?  

Обзор, проведенный в 2017 году, сообщил о 118 повторно используемых препаратах для 203 случаев в неврологии и психиатрии (некоторые препараты были повторно использованы для лечения более чем одного нейропсихиатрического заболевания) (Caban A., et.al., 2017).  

Приведите примеры эффективного перепрофилирования препаратов из онкологии и кардиологии для лечения психических расстройств?

Сегодня мы можем сказать, что есть кандидаты - препаратов с положительными результатами, такие как тамоксифен, пришедший в психиатрию из онкологии и предложенный для лечения маниакальных состояний (завершена фаза 3 клинических испытаний) (Yildiz A., et.al., 2016) или  хинидин, который трансформировался из антиаритмического препарата в антипсихотик (в настоящее время входит в фазу 3 клинических испытаний).  

Какие современные методы исследования позволяют оптимизировать перепрофилирование препаратов?

Достижения генетики и биоинформатики , а также данных из «омических» технологий позволило построить более систематический подход к открытию новых препаратов. Иными словами , "сетевая наука", то есть  использование нескольких слоев информации для выявления связей между биологическими компонентами, которые по своей сути и физиологически являются значимыми (Maron B, et.al., 2020).

Почему антипсихотики способны влиять на течение разных болезней?

 Слияние сетевой науки и исследований лекарственных средств возможно на основе положений полифармакологии - "одно лекарство, множество целей" (Hopkins A.L. , 2008). Яркими примерами являются антипсихотики. Каждый антипсихотический препарат обычно воздействует на несколько рецепторов, и следовательно обладают различными фармакологическими профилями. На самом деле, полифармакологические профили требуют учета  множества факторов (например, взаимодействия с молекулярными мишенями, нижестоящие пораженные пути) для выяснения механизмов действия известных лекарств, а также для открытия новых препаратов для лечения психиатрических расстройств. 

Почему психические расстройства так часто сочетаются с соматическими и неврологическими заболеваниями? 

Несмотря на патологическую гетерогенность психические расстройства имеют общие молекулярные механизмы, перекрывающиеся между собой, особенно на генетическом уровне. Сопутствующая патология является нормой, а не исключением для психических расстройств.

Литература 

Akhondzadeh S. The Importance of Clinical Trials in Drug Development. Avicenna J. Med. Biotechnol. 2016;8:151

Blokhin I.O., Khorkova O., Saveanu R.V., Wahlestedt C. Molecular mechanisms of psychiatric diseases. Neurobiol. Dis. 2020;146:105136.

Bowden C. The effectiveness of divalproate in all forms of mania and the broader bipolar spectrum: Many questions, few answers. J. Affect. Disord. 2004;79:9–14.

Caban A., Pisarczyk K., Kopacz K., Kapuśniak A., Toumi M., Rémuzat C., Kornfeld A. Filling the gap in CNS drug development: Evaluation of the role of drug repurposing. J. Mark Access Health Policy. 2017;5:1299833

Graul A.I., Pina P., Cruces E., Stringer M. The year’s new drugs and biologics 2018: Part I. Drugs Today. 2019;55:35–87.

Hopkins A.L. Network pharmacology: The next paradigm in drug discovery. Nat. Chem. Biol. 2008;4:682–690.

Hughes J.P., Rees S., Kalindjian S.B., Philpott K.L. Principles of early drug discovery. Br. J. Pharmacol. 2011;162:1239–1249.

Ko Y. Computational Drug Repositioning: Current Progress and Challenges. Appl. Sci. 2020;10:5076.

Maron B.A., Altucci L., Balligand J.-L., Baumbach J., Ferdinandy P., Filetti S., Parini P., Petrillo E., Silverman E.K., Barabási A.-L., et al. A global network for network medicine. NPJ Syst. Biol. Appl. 2020;6:29.

Sardana D., Zhu C., Zhang M., Gudivada R.C., Yang L., Jegga A.G. Drug repositioning for orphan diseases. Brief. Bioinform. 2011;12:346–356.

Scannell J.W., Blanckley A., Boldon H., Warrington B. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nat. Rev. Drug Discov. 2012;11:191–200

Schwartz J., Murrough J.W., Iosifescu D.V. Ketamine for treatment-resistant depression: Recent developments and clinical applications. Evid. Based Ment. Health. 2016;19:35.

Yildiz A., Aydin B., Gökmen N., Yurt A., Cohen B., Keskinoglu P., Öngür D., Renshaw P. Antimanic Treatment With Tamoxifen Affects Brain Chemistry: A Double-Blind, Placebo-Controlled Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Study. Biol. Psychiatry Cogn. Neurosci. Neuroimaging. 2016;1:125–131.

U.S. Food and Drug Administration . New Molecular Entity (NME) Drug and New Biologic Approvals. U.S. Food and Drug Administration; Silver Spring, MD, USA: 2019.