Пересечения нервной и иммунной систем организма ( нейротрансмиттеры и клетки крови)

    Связь между иммунной, эндокринной и нервной системами давно известна. Именно эти системы, по сути, представляющие одно целое обеспечивают гомеостаз и реакции организма на изменения среды. Более того, ряд клеток, этих систем могут играть разные роли в разное время, становясь то иммунными, то эндокринными, то клетками нервной системы, что мы и видим на примере микроглии.

Клетки нервной системы взаимодействуют друг с другом с помощью химических веществ (мессенджеров) - нейротрансмиттеров.  перемещающихся через синапсы и активируя рецепторы на постсинаптических клетках.

      Мозг также продуцирует молекулы (называемые нейрохимическими веществами или нейрохимикатами), которые действуют на рецепторы, но не соответствуют критериям нейромедиаторов. Поскольку иммунные клетки экспрессируют рецепторы, стимулирующиеся этими нейротрансмиттерами и нейрохимикатами, нервная система может влиять на функцию лейкоцитов и обратно.

      Иммунные клетки полагаются на межклеточную коммуникацию для определения и точной настройки своих ответов. Они экспрессируют обширную сеть способов клеточной коммуникации, включая обширный репертуар клеточных поверхностных и трансмембранных рецепторов и лигандов, мембранных везикул, соединений, лигандных и потенциалзависимых ионных каналов и транспортеров.

    Во время перекрестных помех между нервной системой и иммунной системой на эти способы клеточной коммуникации и последующие события передачи сигналов влияют нейротрансмиттеры, присутствующие в местной тканевой среде аутокринным или паракринным образом. 

    Таким образом, нейротрансмиттеры влияют на врожденный и адаптивный иммунный ответ. Кроме того, иммунные клетки посылают сигналы в мозг через цитокины и присутствуют в мозге, чтобы влиять на нервные реакции. Измененная связь между нервной и иммунной системами становится общей чертой нейродегенеративных и иммунопатологических заболеваний.

     Лейкоциты являются важным источником нейротрансмиттеров, с помощью которого обеспечивается двустороняя перекрестную связь нервной и иммунной системами. Например, при активации нейтрофилы продуцируют ацетилхолин и катехоламины,  формируя обратную связь с исходной нейронной сетью, а также передающие нейронный сигнал другим иммунным клеткам, включая сами нейтрофилы.

   Представляют интерес основы иммуностимулирующего и иммунодепрессивного действия важнейших нейротрансмиттеров и нейрохимикатов на лимфоциты и не- лимфоидные иммунные клетки.

     Нервная и иммунная системы предоставляют организму два основных интерфейса для восприятия, интеграции и реагирования на внешние воздействия или внутренние повреждения. Обе системы адаптируются к постоянно меняющимся условиям, чтобы усилить реакцию. Предлагая свою сетевую теорию иммунной системы, Нильс Йерн (Jerne N., 1974) подчеркивал функциональное сходство в механизмах распознавания и в возможностях формирования памяти нервной и иммунной систем.  

      Нейротрансмиттерами могут быть (а) биогенные амины, включая серотонин, дофамин, адреналин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин), (б) нейропептиды, например, субстанция Р (c) аминокислоты, включая глутамат и γ-аминомасляную кислоту (GABA).

   В литературе было опубликовано большое количество сообщений, описывающих влияние нейротрансмиттеров на клетки крови. Правда, наиболее часто здесь фигурировали лимфоциты и нейтрофилы.  Было бы, конечно, заманчиво связать определенные нейротрансмиттеры с конкретными клетками крови и , казалось – бы, для этого есть все предпосылки, серотонина больше всего в тромбоцитах , ацетилхолин влияет на количество эритроцитов, а глутамат и гамма – аминомасляная кислота – на нейтрофилы, но , по большому счету, здесь , по –видимому, нет линейной зависимости и все не так просто, особенно, с лимфоцитами , которые имею рецепторы практически ко всем нейромедиаторам.

    Лимфоциты экспрессируют разные рецепторы для нейромедиаторов. Кроме того, они сами продуцируют нейромедиаторы и отвечают на них, что внешне заметно на примере стресса.  В исследовании, посвященном влиянию психологического стресса на психологический и иммунный ответ, была показана обратная зависимость между выраженностью тревоги и количеством лимфоцитов.

     Некоторые нейротрансмиттеры являются иммунодепрессантами, другие стимулируют иммунитет. Терапия, направленная на нейротрансмиттеры, конечно, влияет и на иммунную систему, впрочем, как и на эндокринную, что, например, хорошо заметно при лечении антипсихотиками.  

    Лимфоциты могут подвергаться воздействию нейротрансмиттеров в крови и/ или тканях мозга. Т-клетки, проникающие в центральную нервную систему (CNS), сталкиваются с нейротрансмиттерами в месте их высвобождения нейронами. Нейротрансмиттеры также найдены в крови, например, ацетилхолин, серотонин и другие катехоламины, что говорит о том, что помимо «малого круга» (мозга), есть и большие круги коловращения этих трансмиттеров, касающиеся всего организма и, явно связанных между собой. То же самое можно сказать и о химикатах.  Уровни субстанции Р повышаются в крови после инсульта, а уровни эндоканнабиноидов в плазме можно повысить с помощью физических упражнений. Помимо того, что нейротрансмиттеры и нейрохимические вещества продуцируются нейронами, они также вырабатываются другими клетками, включая лимфоциты, что приводит к аутокринному и паракринному эффектам на те же иммунные клетки. 

   Первичные (тимус, костный мозг) и вторичные (лимфатические узлы, кишка и селезенка) лимфоидные органы иннервируются нервами. Эти нервы также выделяют нейротрансмиттеры, взаимодействующие с лимфоцитами. Такая иннервация способствует развитию иммунных клеток. Дофаминергическая система вознаграждения мозга также влияет на иммунитет и ноцицептивные пути, которые играют роль в интеграции иммунных ответов и реакций (ответов) нервной системы на повреждение.

   Симпатическая нервная система (SNS) обеспечивает иннервацию костного мозга и регулирует продукцию и выход лимфоцитов. Тимус также иннервируется SNS. Симпатические нервные волокна проникают через периваскулярную сеть и разветвляются в глубоких кортикальных областях, затрагивая верхние кортикальные и субкапсулярные области, септу, кортико-медуллярное соединение и мозговое вещество.

   Норадренергическая иннервация вилочковой железы была продемонстрирована с помощью окрашивания тирозингидроксилазы (TH) с высокой плотностью нервных волокон вблизи кортико-медуллярного соединения и меньшей в области субкапсулы и коры. Активация β-адренергических рецепторов норадреналином, высвобождаемым из нервов SNS, оказывает ингибирующее влияние на созревание, пролиферацию и дифференцировку тимоцитов. Превертебральные симпатические ганглии, которые связаны с верхним брыжеечным сплетением, иннервируют селезенку. Эта нейронная сеть распространяется на белую и красную пульпу и краевую зону с нервными окончаниями в непосредственной близости от селезеночных Т-клеток, В-клеток и дендритных клеток. Исследования до сих пор обнаружили только симпатическую иннервацию селезенки.  Волокна SNS входят в ворот лимфатических узлов вместе с кровеносными сосудами, проходят вдоль сосудистых и лимфатических сетей в мозговом веществе, паракортексе и корковых областях и разветвляются в зоны Т-клеток паренхимы мозгового вещества и паракортекса. SNS не иннервирует богатые B-клетками зародышевые центры. Нейронные сети SNS в лимфоидных органах находятся в тесном контакте с иммунными клетками и регулируют иммунный ответ. Ноцицептивные пути включают периферические нервы, которые реагируют на вредные раздражители и пути центральной нервной системы, которые активируются этими периферическими нервами. Ноцицептивные нервы выделяют специфические нейротрансмиттеры, которые могут влиять на иммунную систему.

    Сегодня растет понимание того, что мозг регулирует передачу нервных сигналов иммунным клеткам периферических органов. Известно, что вентральная область (VTA) - это система вознаграждения мозга, участвующая в удовольствии и стимуле, а также комплексно отвечающая на стресс. VTA связана мезолимбическим путем с прилежащим ядром, миндалиной и префронтальной корой. Эта система управляет поведением, таким как прием пищи и размножение. При некоторых заболеваниях система вознаграждения мозга связана с зависимостью, азартными играми и ожирением. Система вознаграждения мозга стимулирует врожденный и адаптивный иммунитет посредством модуляции опять-таки симпатической нервной системы (SNS).

     Лимфоциты являются первичными клетками адаптивного иммунного ответа, которые распознают антигены в их молекулярном контексте. В зависимости от своих лигандов, лимфоциты имеют много субпопуляций с широким спектром функций. Эти клетки могут модулировать, регулировать и координировать активность других популяций лейкоцитов посредством секреции цитокинов, и в то же время лимфоциты могут реагировать на циркулирующие уровни цитокинов, гормонов и нейротрансмиттеров.

    В конце ХХ-го века было продемонстрировано, что лимфоциты обладают метаболической способностью синтезировать катехоламины и их метаболиты; они также высвобождают и повторно захватывают эти молекулы, отвечая на них путем экспрессии катехоламиновых рецепторов. Таким образом , полиморфноядерные клетки крови (РВМС) содержат DA, NE, E и метаболиты, такие как DOPAC, 3MT, HVA, DHPG, MET и VMA.

Общность развития

    Популяция не фракционированных мононуклеарных клеток HUCB (MNC) является высоко гетерогеннной, включая гематопоэтические стволовые / прогениторные клетки (HSC), миелоидные и лимфоидные клетки, а также небольшие популяции эмбриональных предшественников и мезенхимальных стромальных клеток, содержащие субпопуляцию со способностью трансдифференцироваться в нейрональные предшественники.

     Клетки HUCB CD45 + экспрессируют NGF и его рецептор TrkA на высоких уровнях. Стимуляция TrkA NGF повышает выживаемость моноцитов защищая их от апоптоза. Кроме того, хорошо известно, что уровни NGF и его рецептора TrkA изменяются в зрелых лимфоцитах пациентов с шизофренией, болезнью Альцгеймера, депрессией и стрессовыми расстройствами.

      Клеточные модели

    Использование биопсии головного мозга живых пациентов нереально для биохимического исследования, поэтому клетки крови , особенно, эритроциты, тромбоциты и лимфоциты  , могут быть удобной и доступной альтернативой. Многочисленные исследования показали сходство между экспрессией рецепторов и механизмами процессов трансдукции клеток нервной системы (например, нейронов и нейроглии) и лимфоцитов. 

     Клетки крови, такие как тромбоциты и / или лимфоциты, идеально подходят для мониторинга нейротоксического действия химического вещества благодаря ряду функций, сходных с функциями нейронов ЦНС. Кроме того, некоторые исследования использовали периферические клетки в качестве моделей нервных окончаний, поскольку они содержат и высвобождают нейротрансмиттеры и имеют рецепторы для нейротрансмиттеров на своей поверхности

    При некоторых психоневрологических расстройствах, нарушении обмена веществ и клеточных функций в ЦНС, а также нарушения в работе основных трансмиттеров нервной системы и гормональных систем сопутствуют изменению функции и метаболизма лимфоцитов крови.

     Новые методы, такие как экспрессия генов микрочипов кДНК и протеомика, могут дать ключ к определению молекулярных аномалий при психических расстройствах. Вероятно, лимфоциты могут отражать метаболизм клеток головного мозга и могут использоваться в качестве нейронного и возможного генетического "зонда" в исследованиях психических расстройств.

      Клеточные модели, включающие нейроны и лимфобластоидные клеточные линии (LCL), имеют много преимуществ, но также имеют и определенные ограничения для изучения заболеваний головного мозга. Культивируемые LCLs дают возможность идентифицировать подобные биохимические характеристики, потенциально связанные с фенотипами заболевания. По сравнению со свежими образцами, например, периферической кровью, культивируемые клетки дают возможность идентифицировать долговременные, характерные или «внутренние» характеристики. Поскольку в таких исследованиях участвует ДНК, образцы могут быть взяты из всех клеток организма, включая лейкоциты. Исследования с участием РНК (экспрессия генов) или, например, метилированной ДНК (эпигенетика) в этом отношении более ограничены, поскольку клетки мозга более специализированы, чем лейкоциты. Несмотря на то, что в принципе экспрессия генов и эпигенетические подходы могут предоставить информацию о взаимодействиях генов  (epistasis) и взаимодействиях генов  с окружающей средой, сомнительно, будут ли такие эффекты одинаковыми во всех клетках организма. Во-первых, функциональные полиморфизмы генов, связанные с большим депрессивным расстройством, вероятно, влияют на экспрессию генов клеток головного мозга и лейкоцитов сопоставимым образом. Во-вторых, было показано, что лимфоциты способны экспрессировать более 75% генома человека при воздействии ионофора Ca 2+. Потенциал лейкоцитов в качестве "нейронных зондов" для изучения психических расстройств, подтверждается исследованием лейкоцитов, предполагающим повышенную экспрессию транспортера серотонина при большой депрессии, которое частично нормализуется после 8-недельного лечения антидепрессантом пароксетином.      Между тем, некоторые исследования недавно показали, что периферические лимфоциты могут в определенной степени отражать метаболизм клеток мозга. Следовательно, лимфоциты периферической крови считаются доступным и удобным "нейронным зондом" ряда клеточных функций, включая экспрессию генов.