Периферическая невропатия (PN) относится ко многим состояниям, связанным с поражением периферической нервной системы (PNS). При этом периферическая невропатия (PN) является одним из наиболее распространенных заболеваний, влияющих на функцию одного (например, мононевропатия) или нескольких периферических нервов (например, мульти- или полинейропатия), с распространенностью около 2,4% в общей популяции, которая достигает 8% по мере старения. Это патологическое состояние может быть как наследственным, так и приобретенным.
Наследственные формы PN представляют собой группу заболеваний, в целом называемых болезнью Шарко-Мари-Тута, включая демиелинизирующие и аксональные варианты.
Приобретенная периферическая невропатия может появиться в процессе старения, при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях (например, при HIV, ревматоидном артрите, синдроме Гийена-Барре, саркоидозе, системной красной волчанке), при системных или метаболических нарушениях (например, при сахарном диабете, почечной недостаточности, дефиците витаминов, алкоголизме), после воздействия токсических соединений (например, закись азота, ртуть, органические растворители) и во время медикаментозного лечения (например, химиотерапевтических препаратов, противотуберкулезных препаратов, антиретровирусных препаратов). Патологическая реакция периферических нервов на эти различные повреждения приводит к дегенерации нервных волокон, которая может проявляться в виде повреждения аксонов и/или первичной демиелинизации. Наиболее распространенным состоянием является дегенерация аксонов, которая возникает при метаболической дерегуляции, ишемии, воздействии токсинов и наследственных заболеваниях.
Пациенты, пораженные PN, могут иметь очень разные по форме и интенсивности клинические проявления, такие как двигательная недостаточность (слабость и атрофия мышц), сенсорные нарушения (онемение, боль, гипералгезия/аллодиния и парестезия), вегетативные симптомы (затуманенное зрение, изменение потоотделения, тошнота или рвота после еды, задержка мочеиспускания, мужская импотенция, снижение способности регулировать температуру тела, ортостатическая гипотензия) или их сочетание, часто в зависимости от конкретного расстройства. Диагностика PN включает нейрофизиологическое исследование мышц и периферических нервов, а также полный анамнез пациента для определения возможной этиологии. Однако примерно в 50% случаев причина остается неизвестным особенно для большинства аксональных невропатий. Напротив, клинические признаки демиелинизирующей невропатии повышают вероятность установления этиологии и начала эффективного лечения иммуномодулирующими препаратами.
Чаще всего , PN вызывает слабость, онемение и боль и является результатом травматических повреждений, инфекций, проблем с обменом веществ, наследственных причин или воздействия химических веществ. Возможной стратегией поиска диагностических маркеров, а также эффективного фармакологического лечения PN может быть смещение акцента на новые биологические мишени, такие как те, которые участвуют в соответствующих молекулярных событиях в периферической нервной системе (PNS). С этой точки зрения нейроактивные стероиды могут представлять собой перспективный вариант. Эти молекулы способны модулировать функции нервной системы. Они могут происходить из периферических стероидогенных тканей, таких как гонады и надпочечники, или из самой нервной системы, и по этой причине их также называют нейростероидами. Различные исследования показали, что периферические нервы способны синтезировать и метаболизировать эти молекулы и экспрессировать их рецепторы. Следовательно, как будет здесь обсуждаться, периферические нервы являются мишенью для действия нейроактивных стероидов. Действительно, они участвуют в регуляции различных функций периферических нервов, таких как миелинизация и пролиферация шванновских клеток.
Несмотря на высокую распространенность PN, доступные методы лечения все еще неудовлетворительны. Нейроактивные стероиды (то есть стероидные гормоны, синтезируемые периферическими железами, а также стероиды, синтезируемые непосредственно в нервной системе) представляют собой важные физиологические регуляторы функциональности PNS. Данные исследование действительно показывают, что в нескольких экспериментальных моделях PN уровни нейроактивных стероидов зависят от патологии и что лечение этими молекулами способно оказывать защитное действие на некоторые особенности PN, включая невропатическую боль.
Нейростероидогенез
Первым этапом нейростероидогенеза является образование прегненолона (PREG) из холестерина под действием расщепления боковой цепи цитохрома P450 (P450scc). Этот этап требует транспорта холестерина из внутриклеточных хранилищ на внутреннюю митохондриальную мембрану при поддержке молекулярного комплекса, включающего несколько белков, таких как белок-транслокатор-18kDa (TSPO) и острый регуляторный белок стероидогенеза. Эти белки вместе с цитохромом P450scc экспрессируются шванновскими клетками и нейронным компартментом в ганглиях задних корешков (DRG). Действительно, эти клетки также способны преобразовывать PREG в другие нейроактивные стероиды. Например, они экспрессируют стероидогенные ферменты, такие как 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (3β-HSD), которая превращает PREG в прогестерон (PROG), 5α-редуктазу (5α-R) и 3α- или 3β-гидроксистероидоксидоредуктазу (3α-HSOR или 3β-HSOR), превращая PROG и тестостерон (Т) в их 5α- и 3α- или 3β-гидрокси-5α-восстановленные метаболиты. В частности, PROG превращается в дигидропрогестерон (DHP), а затем в тетрагидропрогестерон (THP), также известный как аллопрегнанолон, или в изопрегнанолон (т.е. 3β-изомер THP). Точно так же T превращается в дигидротестостерон (DHT), а затем в 5α-андростан-3α,17β-диол (3α-диол) или 5α-андростан-3β,17β-диол (3β-диол). T также может метаболизироваться в 17β-эстрадиол с помощью фермента ароматазы, даже если основным путем синтеза 17β-эстрадиола в эндокринных тканях является превращение андростендиона и эстрона. Функциональное присутствие этих ферментов также было подтверждено тандемной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией при оценке уровней нейроактивных стероидов в периферических нервах. Действительно, уровни PREG, PROG и его метаболитов (например, DHP, THP и изопрегнанолона), T и его метаболитов (например, DHT, 3α-диола и 3β-диола) и дегидроэпиандростерона (DHEA) - нейроактивного стероида, полученного из PREG путем действии цитохрома Р450с17 было доказано в седалищном нерве экспериментальных животных. Интересно, что уровни, наблюдаемые в нервной системе, не отражают точно то, что обнаруживается в плазме, что еще раз подтверждает выработку и метаболизм этих нейроактивных стероидов в периферической нервной системе.
Стероидные рецепторы
Помимо способности синтезировать и метаболизировать нейроактивные стероиды, периферические нервы и шванновские клетки также экспрессируют классические и неклассические стероидные рецепторы; таким образом, они представляют собой мишень для действия нейроактивных стероидов. Классические стероидные рецепторы, такие как PROG (PR), андрогены (AR), рецепторы эстрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов, которые связывают PROG, DHP, T, DHT, DHEA, эстрогены, глюкокортикоиды и минералокортикоиды, были обнаружены в нейронном компартменте PNS. т.е. DRG) и в глии (т.е. шванновские клетки).
Нейростероиды и нейротрансмиттеры
Известно, что некоторые метаболиты нейроактивных стероидов, такие как 3α,5α-восстановленные нейроактивные стероиды, также связываются с каналами рецепторов нейротрансмиттеров и/или модулируют их экспрессию. Например, N-метил-D-аспартат (NMDA), γ-аминомасляная кислота типа A и B (GABAA рецептор, GABA B рецептор), серотонин 3 типа (5-HT 3 ) и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA). В частности, рецепторы GABA А (т.е. субъединицы α2, α3, β1, β2 и β3) и GABA В (т.е. GABA B1 и GABA B2 ) были идентифицированы в периферических нервах и шванновских клетках. Кроме того, икроножный нерв крысы экспрессирует субъединицы AMPA, субъединицы NMDA рецептора 1, каинатные субъединицы GluR 5,6 и 7 , а шванновские клетки периферической вестибулярной системы млекопитающих экспрессируют GluR 2,3 и 4. Наконец, PROG и его метаболиты могут также связываться с мембранными рецепторами прогестерона (mPR) . Все пять изоформ mPR, а также компонент 1 мембраны рецептора прогестерона (PGRMC1) были обнаружены в шванновских клетках
Физиологические эффекты нейростероидов
Одним из наиболее хорошо охарактеризованных действий нейроактивных стероидов в PNS является регуляция миелиновой программы. А именно, нейроактивные стероиды оказывают свое физиологическое действие на экспрессию белков миелина, а также факторов транскрипции, участвующих в регуляции миелинизации, действующих на классические и неклассические стероидные рецепторы. Действительно, PROG и его метаболиты модулируют экспрессию миелиновых белков PNS, таких как основной белок миелина (MBP), протеолипидный белок миелина, нулевой гликопротеин (P0) и белок периферического миелина (PMP22), а также образование миелина. В частности, экспрессия P0 в седалищном нерве взрослых самцов крыс, а также в культуре шванновских клеток повышается при обработке PROG, DHP или THP. Наоборот, в случае PMP22 эффективен только ТНР . Нейроактивные метаболиты Т оказывают аналогичное влияние на синтез белков миелина. Действительно, у взрослых самцов крыс орхидэктомия снижает экспрессию как P0, так и PMP22 в седалищном нерве, а дальнейшее лечение DHT или 3α-диолом способно восстановить уровни P0 и PMP22 соответственно . Очень похожий эффект наблюдается и в культурах крысиных шванновских клеток; обработка DHТ увеличивает уровни mRNA P0 , в то время как 3α-диол увеличивает экспрессию PMP22. Механизм, лежащий в основе этих различных эффектов, по-видимому, зависит от рассматриваемых белков миелина. Действительно, было замечено, что экспрессия P0 находится под контролем классических стероидных рецепторов, таких как PR и AR, в то время как в случае PMP22 была выдвинута гипотеза о роли неклассических рецепторов, таких как рецептор GABA A
В частности, роль PR в регуляции экспрессии P0 подтверждена экспериментами in vitro и in vivo. Например, в культурах шванновских клеток крыс мифепристон - антагонист PR, способен блокировать стимулирующий эффект, оказываемый PROG или его восстановленным метаболитом, DHP. Лечение мифепристоном in vivo с первого дня жизни снижает через 20 дней экспрессию P0 в седалищном нерве крыс. Кроме того, было продемонстрировано, что коактиватор, коактиватор стероидных рецепторов-1 (SRC-1), участвует в влиянии DHP на экспрессию гена P0. Наконец, как показано на иммортализованной шванновской клеточной линии (т. е. клетках MSC80), стабильная трансфекция для избыточной или пониженной экспрессии SRC-1 приводит после обработки DHP к увеличению или полной потере экспрессии P0, соответственно. В подтверждение функционирования PR коактиваторами ядерных рецепторов в PNS было продемонстрировано, что в женских шванновских клетках PR коэкспрессируется с другим членом семейства p160, таким как SRC-2.
Точно так же была выдвинута гипотеза о роли AR в контроле экспрессии P0. Действительно, длительное лечение in vivo флутамидом, антагонистом этого стероидного рецептора, снижает синтез P0 в седалищном нерве крыс. Интересно, что ингибирование активности AR влияет на синтез P0 только во взрослом возрасте. Таким образом, в совокупности эти наблюдения предполагают, что PROG и его метаболиты важны для индукции синтеза P0 на первых этапах процесса миелинизации, тогда как T и его метаболиты впоследствии участвуют в поддержании этого процесса. Роль классических стероидных рецепторов в контроле экспрессии P0 дополнительно подтверждается наблюдением, что в гене P0 сообщалось о предполагаемых чувствительных к прогестерону элементах, а также чувствительных к андрогенам элементах. Это открытие также подтверждает концепцию, что и прогестерон (PROG), и андрогены , например, тестостерон могут контролировать экспрессию нулевого гликопротеина (P0).
В отличие от того, что наблюдалось на P0, регуляция экспрессии PMP22, по-видимому, находится под контролем рецептора GABA A. Например, лечение антагонистом рецептора GABA А , таким как бикукуллин, полностью устраняет стимулирующий эффект, оказываемый THP на PMP22, в то время как лечение агонистом, таким как мусцимол, оказывает стимулирующий эффект на PMP22, сравнимый с эффектом, оказываемым ТHP.
Нейроактивные стероиды, помимо регуляции экспрессии миелиновых белков, также оказывают действие на факторы транскрипции, играющие важную роль в физиологии шванновских клеток и в их миелинизирующей программе. Действительно, было показано, что в культурах шванновских клеток PROG стимулирует экспрессию генов Krox-20, Krox-24, Egr-3 и FosB. Кроме того, метаболиты PROG влияют на синтез факторов транскрипции. Например, Krox-20 стимулируется обработкой DHP или THP, в то время как Sox-10 стимулируется только DHP. В дополнение к консолидированной способности ТНР контролировать миелинизацию при PNS, недавнее исследование показало, что этот нейроактивный стероид также важен для регуляции развития и созревания шванновских клеток. Эти эффекты опосредуются главным образом рецептором GABA А и Src/FAK (т. е. тирозинкиназами нерецепторного типа, участвующими в регуляции пролиферации, выживания и дифференцировки шванновских клеток), активацией сигнального каскада, вызывая ремоделирование актина, миграцию и пролиферацию шванновских клеток.
На пролиферацию шванновских клеток влияют не только метаболиты, но и сам прогестерон. Например, как показали эксперименты in vitro, PROG оказывает стимулирующее действие на пролиферацию этих периферических глиальных клеток. Недавнее исследование показало, что mPR также играют потенциальную роль в физиологии PNS, особенно в шванновских клетках. Действительно, активация mPRs модулирует экспрессию миелин-ассоциированного гликопротеина, а также нескольких маркеров дифференцировки шванновских клеток; более того, он вызывает морфологические изменения и увеличивает миграцию и пролиферацию шванновских клеток. Наконец, андрогены также влияют на пролиферацию шванновских клеток. Например, количество терминальных шванновских клеток, обнажающих синаптическое соединение между мышцами и окончаниями двигательных нервов, уменьшалось после кастрации, и этот эффект нейтрализуется введением Т.
После поражения или заболевания нервной системы PROG оказывает благотворное влияние, избегая при этом дезадаптивной пластичности и болевого поведения. Эти эффекты могут быть опосредованы способностью PROG взаимодействовать с различными рецепторами, такими как PR, mPR и PGRMC1. Кроме того, PROG действует как конкурентный антагонист рецептора сигма-1.
Лечение периферической нейропатии
Среди стероидных соединений глюкокортикоиды, такие как дексаметазон и метилпреднизолон, обычно используются для уменьшения боли, поскольку они способны ингибировать провоспалительные цитокины и активировать липокортин (аннексин-1) (то есть белок, который подавляет фосфолипазу А2, блокирование продукции эйкозаноидов и ингибирование различных лейкоцитарных воспалительных явлений) . Однако, как сообщалось в экспериментальных моделях невропатической боли, глюкокортикоидные рецепторы (GR) активируются в спинальном DH и способствуют гипералгезии. Кроме того, невропатическая боль усугубляется стрессом за счет активации глюкокортикоидов и рецепторов NMDA. Кроме того, в модели хронического констрикторного повреждения (CCI) активация глюкокортикоидов на ранней стадии индукции боли вызывала гипералгезию. Наконец, в той же экспериментальной модели антагонист GR опосредовал легкую механическую гипоалгезию, опосредованную рецепторами NMDA, а не действуя на медиаторы воспаления. Известно, что в дополнение к глюкокортикоидам, PROG и его метаболиты уменьшают связанное с болью поведение в различных моделях невропатической боли.
Как упоминалось выше, PROG и его метаболиты способны восстанавливать биохимические, функциональные и морфологические параметры после повреждения периферических нервов. Например, в модели CCI 14-дневное лечение PROG, начатое через 12 дней после CCI, улучшает электрофизиологические изменения скорости моторной и сенсорной проводимости, термическую гипералгезию и механическую аллодинию, вызванную травмой. Более того, М. Coronel и коллеги (2014) сообщили, что раннее введение PROG, когда он способен блокировать воспалительный каскад после ТСМ, снижает количество положительных клеток глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и предотвращает развитие механической и термической аллодинии. В другой модели, лигатуре седалищного нерва, те же авторы сообщили, что введение PROG защищает от развития механической аллодинии и способствует лучшему ответу на холодовую стимуляцию за счет снижения медиаторов центральной болевой сенсибилизации спинного мозга (т. е. субъединицы рецептора NMDA NR1 и гамма-изоформа протеинкиназы С-PKС). Точно так же THP играет важную роль в модуляции боли. Как упоминалось выше, этот стероид является положительным аллостерическим модулятором рецепторов GABA А и, действительно, вероятно, благодаря этому механизму он уменьшает термическую и механическую гипералгезию после лигатуры седалищного нерва. Недавно было показано, что профилактическое введение (т.е. три инъекции каждые 4 дня до и во время цикла химиотерапии) 17α-гидроксипрогестерона капроата, синтетического производного PROG, способно предотвратить аллодинию и механическую и холодовую гиперчувствительность, вызванные оксалиплатин. Кроме того, раннее введение этого стероида предотвращает вызванную химиотерапией нейротоксичность и активацию глии, что предполагает многообещающую терапевтическую стратегию. Многие исследования также показали важную роль гетерогенного семейства потенциалзависимых каналов Ca 2+ в развитии невропатической боли.
17β-эстрадиол оказывает обезболивающее действие через ER, экспрессируемые в нейронах L4-L5 DH. Например, в модели невропатической боли при ТСМ лечение 17β-эстрадиолом ингибирует активацию микроглии и астроцитов. В частности, факторы, которые, как известно, активируются в астроцитах и микроглии, такие как JNK, p38MAPK и ERK, демонстрируют снижение уровней вследствие лечения 17β-эстрадиолом, что, в свою очередь, снижает экспрессию провоспалительных медиаторов, таких как IL-1β, IL-6 и COX-2. Эти данные подчеркивают защитные эффекты 17β-эстрадиола при нейропатической боли, опосредованной ER. Кроме того, селективные агонисты ER-β, а также другие структурные аналоги проявляют антиаллодинические эффекты в моделях боли при перевязке спинномозговых нервов и CIPN , подтверждая участие ER-β в обезболивающих эффектах, опосредованных 17β-эстрадиолом.
Добавить комментарий