Атипичные (AAP) нейролептики или нейролептики второго поколения (SGA) эффективны против позитивных и негативных симптомов шизофрении. Фармакологические и побочные эффекты, связанные с потреблением ААР, обусловлены сродством этих препаратов к широкому спектру рецепторов нейромедиаторов, расположенных в ЦНС, периферических органах, тканях и клетках. Каждый AAP имеет свой собственный уникальный паттерн сродства, который вызывает психические растсройства и периферические эффекты, действующие на дофаминергические (DA) D1, D2, D3, D4, адренергические α-1 и α-2, серотонинергические 5-HT 2A и 5-HT 2C , гистаминергические, и мускариновые рецепторы. Известно, что AAP вызывает периферические эффекты, связанные с метаболическими изменениями , такие как увеличение веса, диабет 2 типа, дислипидемия и последующие сердечно-сосудистые осложнения. Однако лечение ААР вызывает другие периферические изменения, которые имеют клиническое значение, но обычно игнорируются, такие как изменения иммунной и эндокринной функции, а также кишечного микробиома.
Большое разнообразие гормонов демонстрирует изменения в их уровнях кровообращения на моделях человека и животных во время потребления ААР. Среди затронутых гормонов, гормоны , связанные с метаболизмом глюкозы, oрексигенные и анорексигенные молекулф, а также гормоны , секретируемые гипоталамусом или гипофизом. Эти препараты не действуют исключительно на ЦНС, и более очевидной проблемой, связанной с лечением ААР, является более высокий риск развития гиперфагии, гипергликемии, дислипидемии, увеличения веса, сахарного диабета и инсулинорезистентности.
Клозапин
Клозапин был первым ААР, разработанным в 1958 году, и он был одобрен FDA в 1989 году после 31 года исследований и клинических испытаний лечения резистентной шизофрении. Клозапин часто отменяют после начала его приемса , поскольку он имеет некоторые другие потенциально опасные и опасные для жизни побочные эффекты, такие как миокардит, судороги, агранулоцитоз или гранулоцитопения, а также снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Это антагонист рецепторов 5-HT 2A и D4. Он также показывает сродство к D1, D2, D3, D5, α-адренергическим, гистаминергическим H1 и холинергическим рецепторам. Кроме того, этот препарат является антагонистом других рецепторов, таких как H1, 5-HT 2C и M3, что приводит к увеличению веса и метаболическим побочным эффектам, которые включают как гликемическую дисрегуляцию, так и инсулинорезистентность. Кроме того, клозапин значительно повышает уровень лептина из-за его сродства к рецепторам M3, что связано со снижением высвобождения инсулина β-клетками. Действительно, исследования показали, что только оланзапин и клозапин обладают значительным сродством к рецепторам M3. В этом смысле общее повышение уровня лептина и его связь с ИМТ предполагают, что лептин действует как сигнал отрицательной обратной связи в случае увеличения жира. Вазоактивный кишечный пептид (VIP) парасимпатического происхождения может способствовать развитию сиалореи, индуцированной клозапином (мускариновый M1-рецептор) - побочным эффектом, создаваемым его синергическим взаимодействием с антипсихотиком у некоторых пациентов с шизофренией. Терапевтические дозы клозапина могут вызывать репродуктивную дисфункцию через механизмы, включающие митохондриальную дисфункцию яичников и окислительный стресс. Резистин является биомаркером системного воспаления и, вероятно, играет роль маркера сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Исследование показало, что клозапин (40 мкМ) подавлял экспрессию мРНК резистина в коричневых адипоцитах мышей. Однако у 121 пациента с шизофренией, получавшего клозапин (403 мг / день), высокие уровни резистина в сыворотке были связаны у курильщиков по сравнению с некурящими.
Основным иммунным изменением, связанным с клозапином, является агранулоцитоз (нейтрофилы <500 клеток / мм 3 ), наиболее тяжелая форма лейкопении, поражающая примерно 3,9% пользователей, а также нейтропения (количество нейтрофилов <1500 клеток / мм 3 ). Риск нейтропении / агранулоцитоза составляет примерно 0,38% при мониторинге и 2,5% без него. Это в основном наблюдалось у пациентов женского пола и было напрямую связано с продолжительностью приема клозапина. Сам по себе клозапин не был токсичен непосредственно для нейтрофилов или их предшественников в терапевтических концентрациях . Однако биоактивация / окисление клозапина в нейтрофилах приводит к образованию реактивных и нестабильных метаболитов клозапина, которые вызывают токсический окислительный стресс, приводящий к апоптозу нейтрофилов. Метаболиты могут быть цитотоксичными для стромы костного мозга, потенциально приводя к ускоренному апоптозу нейтрофилов или предшественников миелоцитов. Связанная генетическая предрасположенность была обнаружена у 31 пациента, у которого развился агранулоцитоз, вызванного клозапином, и у 38 пациентов, у которых развилась нейтропения в группе из 310 пользователей клозапина. Наиболее значимая связь была обнаружена с мутацией NQO2 G1541A, что делает ее одним из возможных маркеров для прогнозирования этих побочных эффектов.
Текущие процессы фармаконадзора, осуществляемые во всем мире, позволили выявить три необычных случая лекарственной реакции, вызванной клозапином, с эозинофилией и системными симптомами. В трех случаях через 15–22 дня после начала лечения (200–400 мг / день) уровни клозапина в крови были в пределах токсического диапазона, в то время как эозинофилия, лейкоцитоз и аномалии печени были обнаружены вместе со значительным увеличением CRP без инфекция. Явление, наблюдаемое у этих пациентов, было вторичным по отношению к воспалительному процессу, ведущему к повышению уровня клозапина в кровообращении. Известно, что цитокины могут ингибировать метаболизм клозапина посредством ингибирования цитохрома 4501A2. Клозапин также связан с изменениями фенотипа и дифференцировки лимфоцитов, а также с изменениями секреции цитокинов. Некоторые данные показали, что клозапин в первую очередь ингибирует экспрессию 5-HT 2A / 2C на мембране первичных культур Т-клеток и клеточных линий Jurkat и CEM. Кроме того, известно, что клозапин in vitro (1,5–7,5 мкг / мл) ингибирует дифференцировку Th1, предотвращая экспрессию фактора транскрипции T-bet, но не экспрессию STAT-4 в Т-клетках; клозапин также ингибировал дифференцировку Th1, блокируя путь активации AKT. Более того, клозапин (20 мкМ) способствует in vitro дифференцировка Treg-клеток и экспрессия Foxp3 в спленоцитах и клетках лимфатических узлов мышей C57BL6 / J в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) . Что касается эффектов клозапина на MQ, было описано, что клозапин увеличивает продукцию IL-10 и снижает секрецию IL-12 в MQ после 5 дней инкубации и при его стимуляции липополисахаридом (LPS) в течение 24 часов. Точно так же клозапин (10–100 мкМ) снижал продукцию оксида азота (NO) и IL-12p40 LPS-стимулированными макрофагами костного мозга (BMDM) от самок мышей C57BL / 6. В исследованиях, проведенных на животных моделях, эффекты, аналогичные описанным выше на культурах клеток, наблюдались в MQ. В перинатальной модели крыс с фенциклидином введение клозапина увеличивало уровень IL-6 и TNF-α со специфическими для пола изменениями, что может соответствовать теории «цитокиновой сигнатуры», наблюдаемой в лейкоцитах крови здоровых добровольцев, инкубированных с клозапином ( 1 мкМ). Кроме того, перинатальная модель 90-дневных крыс Wistar, которым пренатально вводили ЛПС, сообщила, что ежедневный прием клозапина (10 мг / кг) значительно снижал уровни IL-1β, TNF-α и IL-2.
Добавить комментарий