По мере того как многоклеточные организмы становились все более сложными, молекулярные механизмы восприятия ( реакций ) окружающей среды формировались как в иммунной, так и в нервной системах. Общие эволюционные закономерности и потребности привели к интеграции обеих систем на геномном, молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. У млекопитающих иммунная и нервная системы задействуют скоординированные механизмы распознавания и контроля патогенов. Примечательно, что взаимная регуляция происходит на нескольких уровнях: сигналы нейронов точно регулируют силу иммунных реакций, тогда как механизмы, традиционно связанные с иммунитетом, опосредуют рост, развитие и функционирование нейронов. Эти двунаправленные сложные взаимодействия являются продуктом тысячелетней совместной эволюции и лежат в основе многих физиологических процессов. На протяжении эволюции многоклеточных животных иммунная и нервная системы развились в взаимодополняющие процессы для достижения императивной функции: чувствовать окружающую среду и обнаруживать опасность. В результате нейробиологи и иммунологи продолжают открывать молекулы с двойными функциями в обеих физиологических системах. Приведем примеры "двойных функций" :
Антимикробные пептиды (AMP) секретируются эпителиальными и фагоцитирующими клетками, повреждающих мембраны микробов и уничтожая последних. Антимикробная активность прооисходит и в нишах нервной системы., которая контролирует хемотаксис иммунных клеток и астроглии, реализует промежуточный гомеостаз железы, модулирует нервные импульсы, принимает участие в процессах старения и нейродегенерации.
Цитокины
TGF-β вырабатывается всеми лейкоцитами, регулирует пролиферацию гемоцитов, обладает противовоспалительным эффектом, ингибирует пролиферацию В - клеток, влияет на развитие Treg и Th17. При этом данный цитокин продуцируется нейронами , контролирует пищевое поведение, реализует ангио - супрессивные роли в нервной ткани , регулирует развитие нейронов и рост аксонов.
IL-4, IL-13 индуцируют противопаразитарный иммунитет Th2, учавствуют в процессах регенерации тканей и аллергических реакциях. Одновременно , эти цитокины регулируют пространственное обучение и нейрогенез , смещают астроциты и микроглию в сторону М2/ нейропротекторных состояний, опосредуют рост олигодендроцитов и ремиелинизацию.
TNF-α усиливает процессы воспаления, при этом экспрессируется в нейронах после повреждения нейронов для их быстрой защиты; однако, длительное присутствие этого цитокина в центральной нервной системе связано со снижением пролиферации и нейрогенеза, изменяет проницаемость гемато-энцефалического барьера, вызывает изменения в поведении и структуре сна.
Белки системы комплемента
Считаются дополнительными факторами иммунной системы, проводят опсонизацию патогенов ,для активации врожденных и адаптивных иммунных клеток. При этом реализуют противоспалительные роли при инфицирование центральной нервной системы , регулируют синаптическую обрезку микроглии , экспрессирующие рецептор С3. Регулируют нейрогенез взрослых, вызывая ускоренное созревание и миграцию предшественников в СВЗ и зубчатой извилине.
Перфориноподобные факторы
Порообразующие белки, выделяемые цитотоксическими лейкоцитами, образующие мембарноатакующие комплексы; при этом ASTN и BRINP экспрессируются в ЦНС и связаны с развитием нервной системы.
Рецепторы распознавания образов
Толл-подобные рецепторы (TLR) обеспечивают обнаружение вне- и внутриклеточных патогенов и связанных с опасностью молекулярных паттернов. В то же время , эти рецепторы регулируют развитие нейронов , рост дендритов / аксонов и образование синапсов , распознают нейротрофины, сенсибилизируют ноцицептивных нейронов.
Nod-подобные рецепторы (NLR)
Обнаружение внутриклеточных патогенов и связанных с опасностью молекулярных паттернов. Одновременно, иммуномодулирующие глиальные клетки, предотвращает некроз нейронов.
Белок распознавания пептидогликана LC (PGRP-LC)
Обнаруживает пептидогликан и одновременно контролирует пресинаптический гомеостаз.
Гистамин
Высвобождается тучными клетками, опосредует вазодилатацию и зуд. При этом, гистамин модулирует нейрогенное воспаление и ноцицептивное воспаление и участвует в развитии мигрени. Индуцирует экспрессию NGF периферическими ноцицепторами
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF)
Участие в развитии и выживании лимфоцитов и одновременно, регуляция роста нейронов, выживания и модуляция синапсов.
Обонятельные рецепторы
Активировать подвижность легочных макрофагов и экспрессию CCL2, высоко экспрессируется во вторичных лимфоидных органах, одновременно, обнаружение химических одорантов
Нейроиммунные клеточные единицы (NICU) были описаны у млекопитающих как отдельные анатомические области, где иммунные и нейронные клетки физически взаимодействуют и регулируют физиологию и защиту тканей . Нейроиммунные взаимодействия млекопитающих опосредованы растворимыми факторами, такими как нейротрансмиттеры, нейропептиды и цитокины. Нейроны иннервируют лимфоидные органы, тем самым влияя на миграцию и развитие иммунных клеток у млекопитающих. В свою очередь, специализированные иммунные клетки присутствуют во всех нервных тканях, где они влияют на регенеративные способности, а также регулируют боль в ответ на вредные раздражители. . В частности, у млекопитающих ноцицептивные нейроны в легких, кишечнике и коже обнаруживают бактерии и высвобождают нейронные медиаторы, которые смещают тип и величину иммунного ответа в сторону нейрозащиты от инфекции.
Предварительная работа с модельными организмами беспозвоночных предполагает, что сотрудничество между нервной и иммунной системами является центральным аспектом жизни животных, выходящим за рамки млекопитающих. Например, C. elegans использует сенсорные нейроны для опосредования поведения избегания в ответ на патогенные бактерии и для подавления вредных врожденных иммунных реакций . У C. elegans отсутствуют несколько ветвей врожденной иммунной системы, и идентификация рецепторов распознавания образов (PRR) у нематод все еще не ясна. Нейроны и нейротипические рецепторы, такие как рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), по-видимому, компенсируют это отсутствие и регулируют врожденный иммунитет у C. elegans.
Иммунные и нервные реакции очевидны даже у одноклеточных организмов, которые должны постоянно ощущать окружающую среду и реагировать на нее. Одноклеточный простейший Stentor coeruleus демонстрирует поведение по отношению к сигналам окружающей среды, которое предсказуемо и которому можно научиться путем привыкания . Кроме того, S. coeruleus демонстрирует иммунные способности, такие как заживление ран и сохранение микробиома, отделенного от окружающей среды Важность бактериальных симбионтов подчеркивается хоанофлагеллятами, которым требуются липиды бактериального происхождения для создания многоклеточных колоний. Происхождение многоклеточности позволило эволюционировать специализированным типам клеток. По мере того как многоклеточные животные становились все более сложными, возникла необходимость в передаче информации между типами клеток и тканями, что в конечном итоге привело к эволюции сложных иммунной и нервной систем, присутствующих у современных млекопитающих. Но что появилось первым у эукариот: иммунные клетки или нейроны? Можно предположить, что клетка с антимикробными или фагоцитарными способностями, будь то иммунная клетка или сенсорный нейрон, предшествовала появлению первого in sensu stricto типа нейрональных клеток. Можно представить себе два гипотетических сценария, в которых эволюционное давление со стороны микробов вынуждает древние консервативные молекулы, такие как PRR, растворимые факторы (т. е. цитокины, хемокины и нейропептиды) и ионные каналы, координировать связь между нейронами и иммунными клетками, образующими своего рода "отделения интенсивной терапии" в течение 700 млн лет. Частично это основано на наблюдениях Hydra с дефицитом MyD88, демонстрирующих, что передача сигналов TLR необходима для защиты от патогенов и колонизации микробиотой, а также на открытии потенциалзависимых кальциевых каналов у ранних многоклеточных животных, которые, как известно, регулируют иммунный ответ на патогены.
Эволюционный переход от диффузной нервной системы к централизованной у Bilateralia до сих пор остается открытым вопросом в нейробиологии. Функция центральной нервной системы (ЦНС) состоит в том, чтобы интегрировать периферийные входные данные из окружающей среды и управлять нижестоящим поведением всего тела. Хотя централизация нервной системы часто считается новшеством позвоночных, беспозвоночные, такие как иглокожие, членистоногие, нематоды, моллюски и кольчатые черви, имеют ЦНС различной формы и степени сложности у разных типов животных. До сих пор неизвестно, восходит ли ЦНС позвоночных и беспозвоночных к общему предку или развивалась независимо. Сохранение механизмов формирования мозговых паттернов предполагает, что механизмы централизации нервной системы могут быть такими же древними, как и последний общий двусторонний предок. Интересно, что текущие данные свидетельствуют о том, что глиальные клетки, также присутствующие у беспозвоночных, возникали независимо несколько раз. Несмотря на морфологические различия между книдарийными нервными сетями, вентральными центральными ганглиями у членистоногих и мозгом позвоночных, основная функция нервной системы отражает функцию иммунной системы: воспринимать окружающую среду и реагировать соответствующим образом, чтобы максимизировать выживание.
Скорость иммунного ответа
Когда поведение терпит неудачу, барьерные ткани обеспечивают следующую линию защиты от патогенов. Когда патогены преодолевают барьерные ткани, врожденные иммунные клетки рекрутируются хемокинами, секретируемыми эпителиальными клетками, которые воспринимают PAMP и молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP). Иннервирующие нейроны воспринимают микроорганизмы и их продукты напрямую и влияют на направление иммунных ответов (про- или противовоспалительных) на несколько порядков быстрее, чем те, которые индуцируются в иммунных клетках. Обнаружение патогена нейронами приводит к быстрой электрической активации (в течение миллисекунд) и высвобождению химических медиаторов, которые либо усиливают, либо подавляют локальный и дистантный иммунный ответ. Быстрые ответы нейронов предлагают явные преимущества для хозяина, тем самым оказывая положительное давление на иммунную систему, чтобы получить экспрессию рецепторов для нейронных мессенджеров в качестве дополнительного ускоренного механизма надзора за патогенами.
Недавние исследования подчеркивают упреждающий иммунитет с помощью ноцицептивных TRPV1 + нейронов млекопитающих. Активированные нейроны опосредуют иммунный ответ типа 17 в смежных областях, что приводит к защите определенных участков кожи от последующей грибковой и бактериальной инфекции. На уровне организма электрической активации дофаминергических и холинергических нейронов блуждающего нерва достаточно для регуляции кроветворных тканей, таких как селезенка, и может ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов. В случае оси обоняние-ЦНС активация патогенами обонятельных сенсорных нейронов (ОSN) быстро вызывает нейроиммунные реакции в ЦНС. Недавно это было продемонстрировано на модели костной рыбы, где электроольфактограммы показывают, что OSN форели обнаруживают рабдовирус и активируются электрически. Одновременно в течение нескольких минут после назальной доставки рабдовируса в обонятельном эпителии, а также в ЦНС возникают противовирусные иммунные ответы
Дополнительная регуляция иммунного ответа
Нейроны являются мощными иммуносупрессорами. Например, в мышиной модели пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus , удаление ноцицептивных нейронов TRPV1 + увеличивает надзор за нейтрофилами и количество γδ Т-клеток в легких, что приводит к увеличению выживаемости и бактериального клиренса . Модель инфекции Citrobacter rodentium обнаружила повышенную бактериальную нагрузку толстой кишки и количество Т-клеток у животных с аблацией TRPV1 + ноцицептора по сравнению с контрольной группой.
Нейронное подавление иммунной системы глубоко укоренилось в эволюции животных. В дополнение к моделям позвоночных, описанным выше, исследования клонов первичноротых также подчеркивают взаимосвязь между нервной и иммунной системами. При стимуляции сенсорные нейроны дрозофилы используют TGF-β для стимуляции пролиферации и адгезии гемоцитов.
Заключение
Нервная система является бесценным союзником иммунной системы в борьбе с инфекцией от раннего обнаружения опасности до отключения иммунного ответа. Современные знания о нейроиммунной коммуникации в основном ограничены исследованиями на млекопитающих; однако самые фундаментальные элементы, обеспечивающие это взаимодействие, находятся глубоко в многоклеточном древе жизни
Добавить комментарий