1.
Какие направления в современной психофармакологии представляются перспективными в плане лечения депрессии, шизофрении и нейродегенеративных расстройств?
Современные фармацевтические исследования ориентированы на поиск препаратов для лечения депрессии. В фокусе внимания здесь разработка быстродействующих антидепрессантов, таких как кетамин, псилоцибин, аналоги кинуренина. Лечение аутизма сконцентрировало на исследовании микробиома и , в частности, на влиянии буметанида на клеточный хлорид с помощью буметанида. Примером нового подхода к лечению шизофрении можно считать использование антагонистов сигма - 2 рецепторов. Представляются перспективными попытки терапии нарушений сна с помощью орексина. Перспективным направлением лечения нейродегенеративных расстройств можно считать изучение влияния на эндогенные нейропротекторные соединения, например, белки Клото. Активная и пассивная вакцинация изучалается при зависимости от кокаина или никотина, а также при болезни Альцгеймера.
Какое значение имеет влияние психотропных препаратов на отдельные белки, ферменты и транспортеры?
Многие психотропные препараты способны селективно действовать на фермент, рецептор (агонисты, антагонисты, обратные агонисты или аллостерические модуляторы), транспортер или другой белок. Эта модель «один препарат/один белок» была плодотворной на протяжении многих лет. Однако этот подход имеет свои ограничения; например, психофармакологи надеялись, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы будут эффективны при болезни Альцгеймера, но клинические результаты оставались более плохими, чем у дофаминергических агентов при болезни Паркинсона. Это связано с тем, что, помимо дефекта ацетилхолина, существуют другие изменения нейротрансмиттеров, аномальное накопление амилоидных и тау-белков, активация врожденного иммунного и воспалительного механизмов, изменения в митохондриях и нарушения регуляции микро- рибонуклеиновой кислоты (Kumar, S., & Reddy, P. H., 2016). На основании наблюдения за этим плейотропным патогенезом болезни Альцгеймера были предложены методы лечения, направленные на несколько целей, однако ни одна комбинация соединений, изучаемая под оптимистичным названием "рациональной полипррагмазии" , до сих пор не была признана клинически эффективной (комбинации соединений ставят под сомнение возможность определения кривых доза/реакция для каждого из их компонентов).
2.
В чем специфика современных исследований в области психофармакологии?
Сегодня исследователи могут быстро и точно измерять множество субстанций и изучать то, что получается в результате тех или иных изменений, т. е. наблюдать различные "отпечатки" эндогенных биологических влияний на эти субстанции. Эти "подходы без гипотез" открывают путь к исследованию вариаций в геноме, эпигеноме, протеоме или метаболоме и связыванию их с фенотипами (симптомами, синдромами ) , клинической диагностикой или терапевтическим эффектом, а , в случае психических расстройств, с результатами исследований нейропсихологов и возможностями нейровизуализации.
Что такое эпигеном и гистоны?
Эпигеном описывает долю генов, которые экспрессируются (т. е. транскриптом) после экспериментальных ситуаций, навязанных лабораторным животным, а также событий или расстройств у людей (Ptak, C., & Petronis, A. , 2010). Эпигенез также играет центральную роль в нормальном развитии. Существует два основных механизма эпигенеза: метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты и посттрансляционные структурные изменения гистонов - белков, вокруг которых обернута эта кислота.
Как психотропные препараты влияют на эпигенез?
Известно, что первые психотропные препараты влияют на эпигенез. Так , оказалось, что амитриптилин, имипрамин, флуоксетин, эсциталопрам и ингибиторы моноаминоксидазы оказывают эпигенетические эффекты, например, на ген BDNF или его промоторы.Галоперидол, сульпирид, рисперидон и клозапин также влияют на эпигенез, через влияние на ген HMT и вторично на фермент декарбоксилазу глутаминовой кислоты (GAD), который превращает глутамат в гамма-аминомаслянную кислоту (GABA). Вальпроевая кислота является мощным ингибитором HDAC, с последствиями для тирозингидроксилазы, GAD, возможно, BDNF и рилина (Boks, M., et.al., 2012).
3.
Как открытия генетики влияют на диагностику и лечение психических расстройств?
Генетические исследования позволили нам найти ассоциации между полиморфизмами и более высокой частотой встречаемости определенных признаков ( симптомов) или расстройств ( синдромов и болезней) , а также выявить наиболее значимые полиморфизмы среди множества других, характеризующих, как правило, полигенные психические расстройства. Генетика также показала неравную передачу генов от обоих родителей ("эффекты родителя"), как в случае аутизма. Выяснилось, что "мозаицизм", т. е. наличие геномных вариантов только в некоторых нейронах или других клетках может возникать из-за аномалий митоза или через транспозоны ( генетические коды ретровирусов, которые были вставлены в клетки млекопитающих в ходе эволюции; они утратили возможность копировать себя в рибонуклеиновую кислоту и вставлять себя обратно в гены в виде дезоксирибонуклеиновой кислоты). Возможность проведения генетических анализов на отдельных клетках (технология Drop-Seq) позволяет создавать библиотеки отдельных клеток и идентифицировать кластеры генетически схожих клеток в пределах одной ткани.
Почему изменение механизмов регуляции генов способствую открытию новых психотропных препаратов?
Сегодня психофармакологи признают значимости генетических тестов, которые направляют внимание на диагностику, прогноз течения и определяют выбор лечения психических расстройств. Разработки лекарств продолжаются уже на уровне механизмов регуляции генов. Фактор транскрипции дезоксирибонуклеиновой кислоты ( PPAR-дельта) изменяет напрямую или косвенно транскрипцию нескольких других генов или факторов транскрипции.
Выводы
Современная психофармакология фокусируют внимания на поиске быстродействующих антидепрессантов, исследованиях микробиома, антагонистов сигма - 2 рецепторов ,орексина, эндогенные нейропротекторные соединений, пассивной вакцинации.
Психотропные препараты способны селективно действовать на фермент, рецептор (агонисты, антагонисты, обратные агонисты или аллостерические модуляторы), транспортер или другой белок
Подходы без гипотез открывают путь к исследованию вариаций в геноме, эпигеноме, протеоме, метаболоме и связыванию исследований неройропсихологов и нейровизуализации с симптомами и синдромами психических расстройств
Наличие геномных вариантов только в некоторых нейронах или других клетках может возникать из-за аномалий митоза или через транспозоны
Литература
Boks, M. P., de Jong, N. M., Kas, M. J., Vinkers, C. H., Fernandes, C., Kahn, R. S., ... & Ophoff, R. A. (2012). Current status and future prospects for epigenetic psychopharmacology. Epigenetics, 7(1), 20-28.
Kumar, S., & Reddy, P. H. (2016). Are circulating microRNAs peripheral biomarkers for Alzheimer's disease?. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1862(9), 1617-1627.
Ptak, C., & Petronis, A. (2010). Epigenetic approaches to psychiatric disorders. Dialogues in clinical neuroscience, 12(1), 25-35.
Schulz P. Opportunities and challenges in psychopharmacology. Dialogues Clin Neurosci. 2019 Jun; 21(2): 119–130
Добавить комментарий