Введение
После века изучения два крошечных пептидных гормона из девяти аминокислот продолжают привлекать внимание и подпитывать научное любопытство в самых разных областях, от биологии до социологии. Многочисленные дисциплины внесли свой вклад в не менее многочисленные исследования, указывающие на роль систем и эффектов окситоцина и вазопрессина в социальном поведении. Мы знаем, что манипулирование этими системами во взрослом возрасте изменяет мозг и поведение, так почему же мы не должны учитывать окситоцин и вазопрессин в развитии мозга и поведения, например , при лечении аутизма?
Учитывая распространенность нарушений развития и вклад раннего жизненного опыта в устойчивые результаты, важно раскрыть основные механизмы зависимого от опыта развития. Каковы эффекторные молекулы социальной среды раннего периода жизни, которые приводят к типичным для вида траекториям развития социального поведения, таким как предпочтение социальных контактов с окружающими людьми, что требует вовлечения в процесс развития. В результате своей важной роли в социальном поведении взрослых системы окситоцина и вазопрессина в мозге кажутся низко висящими фруктами в саду потенциальных эффекторных молекул, лежащих в основе механизмов развития социального поведения. Их активность, зависящая от опыта, в периоды, чувствительные к развитию, вероятно, способствует индивидуальным, половым и видовым различиям в социальном поведении в более позднем возрасте. Существует долгая история изучения окситоцина и вазопрессина в социальном поведении взрослых животных, что подготовило почву для изучения окситоцина и вазопрессина в развитии мозга и социального поведения человека.
Роль окситоцина и вазопрессина в социальном поведении взрослых
Питер Клопфер ( Klopfer and Klopfer, 1968 ; Klopfer, 1971 ) впервые предположил роль окситоцина в мозге для модуляции социального поведения взрослых, в частности перехода к материнскому поведению у коз. Проверяя эту гипотезу другие исследователи показали на примере крыс, что эстроген-зависимым образом окситоцин, действующий в головном мозге, облегчал переход к материнскому поведению (группирование детенышей, облизывание, приседание, строительство гнезда и поиск детенышей). За этим последовала гипотеза о том, что окситоцин, действующий на мозг у взрослых, может способствовать развитию социосексуальных связей между взрослыми партнерами . Это исследование было проверено на степных полевках — видах грызунов с нейронной способностью формировать избирательную социальную связь во взрослом возрасте с другим взрослым (например, моногамия). Центральное введение окситоцина способствовало формированию избирательного предпочтения партнера в лабораторном тесте предпочтения партнера.
Вазопрессин и окситоцин являются эволюционными паралогами, поэтому неудивительно, что впоследствии вазопрессин был испытан на степной полевке, а также было обнаружено, что он способствует выборочному предпочтению партнера , тем более что вазопрессин уже ценился за его центральную роль в боковых полевках. маркировки у хомяков, что является типичным обонятельным поведением при социальной коммуникации. В настоящее время имеется множество доказательств того, что как окситоцин, так и вазопрессин способствуют социальному поведению, типичному для взрослых видов, включая влияние на социальное поведение человека. Поскольку на такие примеры типичного для вида социального поведения влияют как генетика , так и ранний жизненный опыт , полное понимание механизмы социального поведения должны включать в себя раскрытие генетических и нейронных механизмов зависимого от опыта развития.
Несколько линий доказательств указывают как на долгосрочные, так и на краткосрочные поведенческие эффекты воздействия вазопрессина на новорожденных. Одно исследование повышенного воздействия вазопрессина в неонатальный период на степных полевок привело к усилению агрессии у взрослых полевок, в то время как воздействие антагониста снизило агрессию, не влияя на исследование в приподнятом крестообразном лабиринте и поведение предпочтения партнера . Несколько исследований неонатального периода у крыс также указывают на роль вазопрессина в социальном поведении. Новорожденные мыши и крысы издают ультразвуковые звуки, когда их разлучают с матерью, возможно, рефлекторно, чтобы привлечь ее внимание. Большие дозы (100 нг) вазопрессина вводили интрацеребровентрикулярно новорожденным крысам уменьшая ультразвуковую вокализацию, а также внутреннюю температуру тела, и хотя вазопрессин уменьшал латентный период для выпрямления в анализе с наклонной поверхностью, что указывает на потенциальную регуляцию сенсорно-моторной интеграции, он также снижал двигательную активность в целом. В соответствии с ингибирующим моторным эффектом центральных инъекций больших доз вазопрессина, новорожденные крысы Brattleboro с дефицитом вазопрессина гиперактивны, и социальный контакт не вызывает типичной реакции покоя у этой мутантной линии.
Новорожденные некоторых видов издают звуки, что при необходимости может вызвать родительскую заботу. Как у мышей с нокаутом окситоцина, так и у мышей с нокаутом OXTR наблюдается низкий уровень вокализации, вызванной изоляцией, но вместо усиления ультразвуковой вокализации окситоцин, доставляемый в мозг новорожденных крыс, фактически подавляет индуцированные изоляцией вокализации. Следовательно, поскольку наличие окситоцина, полное отсутствие окситоцина или плохая секреция окситоцина приводят к уменьшению вокализации, вызванной разлукой или стрессом, роль окситоцина в ультразвуковой вокализации у новорожденных грызунов неясна. Поскольку окситоцин часто используется для стимуляции родов, попытались определить долгосрочные поведенческие эффекты, если таковые имеются, от однократного перинатального применения окситоцина. Ранние постнатальные манипуляции с степными полевками окситоцином или антагонистом окситоцина оказывают влияние полового диморфизма на более позднее поведение, при этом самцы, по-видимому, более подвержены такому перинатальному воздействию. Однократная постнатальная инъекция окситоцина самцам степных полевок увеличивала вероятность предпочтения партнера и снижала тревожное поведение во взрослом возрасте. Та же перинатальная доза у женщин не влияла на поведение предпочтения партнера во взрослом возрасте, хотя более высокие дозы действительно влияли на поведение предпочтения партнера, но нелинейным образом .
Инструменты исследования систем окситоцина и вазопрессина
Основными инструментами, используемыми для исследования систем окситоцина и вазопрессина в социальном поведении, являются фармакологические, генетические (вирусные векторы, трансгенные и нокаутные мыши), исследования биомаркеров и генных ассоциаций. Хотя фармакологические манипуляции с нейропептидными системами у взрослых и развивающихся животных могут дать ключ к пониманию того, как активация рецепторов изменяет поведение, исследования нокаута и ассоциации генов могут сказать нам только о наличии связи между геном и поведением: исследования врожденного нокаута и ассоциации генов не позволяют провести различие между генетическим вкладом в процессы развития («организационные» эффекты) и генетическим вкладом во взрослую функцию самого генного продукта («активационные» эффекты). Таким образом, роль этих систем в развитии должна быть непосредственно исследована и рассмотрена отдельно от активационных эффектов во взрослом возрасте. Фармакологическая активация рецепторов во время развития, а также регулируемые во времени генетические манипуляции во время развития могут использоваться для ответа на вопросы развития. До сих пор нейробиологические исследования окситоцина, вазопрессина и развития подпадали под две не исключающие друг друга категории: одна отвечала на вопрос : влияют ли события развития на уровни окситоцина и вазопрессина у взрослых, а другая задается вопросом, влияет ли активность окситоцина и вазопрессина в чувствительные периоды на развитие мозга и поведения . Оба вида вопросов информативны и ведут к лучшему пониманию роли окситоцина и вазопрессина в зависимом от опыта развитии социального поведения.
Значимость и эффекты окситоцина и вазопрессина
Можно выделить следующие положения , которые характеризуют значимость и эффекты окситоцина и вазопрессина : 1) окситоцин и вазопрессин играют важную роль в типичном для взрослых видов социальном поведении; 2) необходимы более прямые исследования функции окситоцина и вазопрессина в развитии, зависящем от опыта; 3) вазопрессин и окситоцин доступны для развивающегося мозга: вазопрессин появляется раньше окситоцина и достигает более высоких уровней у мужчин, чем у женщин; 4) рецепторы вазопрессина (V1aR) и рецепторы окситоцина (OXTR) демонстрируют динамические профили развития. Паттерны их распределения в мозге зависят от возраста и вида, а количественные уровни модулируются гонадными гормонами и опытом; 5) и вазопрессин, и окситоцин влияют на изначальное социальное поведение , но в противоположных направлениях - окситоцин способствует, в то время как вазопрессин ингибирует предпочтение неонатальной ориентации; 6) участие родителей активирует систему окситоцина у младенца; 7) активность вазопрессина и окситоцина у новорожденных влияет на поведение во взрослом возрасте, что указывает на роль зависимого от активности этих гормонов развития; 8) активность окситоцина и вазопрессина во время развития оказывает долгосрочное воздействие на мозг; 8) если окситоцин и вазопрессин опосредуют опыт развития, то генетическая изменчивость компонентов системы должна взаимодействовать со средой развития, чтобы способствовать индивидуальным, половым и видовым различиям в социальном поведении; 9) окситоцин (и, возможно, другие нейроэндокринные гормоны) может играть ключевую роль в зависимом от опыта программировании сенсорных систем во время развития типичных для вида социальных навыков во взрослом возрасте; 10) доклинические данные свидетельствуют о том, что на клиническую эффективность окситоцина и вазопрессина во время развития сильно влияют факторы окружающей среды.
Продукция окситоцина и вазопрессина во время развития мозга
Замечено, что у всех исследованных видов мРНК и белок вазопрессина появляются раньше, чем мРНК и белок окситоцина, и в больших количествах. У людей вазопрессин был обнаружен уже на 11-й неделе беременности, а окситоцин — на 14-й неделе беременности, и оба пептида, по-видимому, имеют уровни числа иммунореактивных клеток в паравентрикулярном ядре (PVN) у взрослых к 26-й неделе беременности , хотя объем PVN еще незрелый. У крыс и мышей, на основании исследований гибридизации in situ, иммуногистохимии и количественного иммуноанализа, вазопрессин постоянно обнаруживался пренатально, в то время как окситоцин иногда обнаруживался пренатально, а иногда не обнаруживался до первого или второго дня постнатального развития . Клетки, продуцирующие вазопрессин и окситоцин, продолжают развиваться постнатально. Окситоцин и вазопрессин продуцируются как в PVN, так и в супраоптическом ядре (SON) гипоталамуса, в то время как в супрахиазматическом ядре продуцируется только вазопрессин, который появляется несколько позже при дневно-ночном ритме содержания вазопрессина на E21 у крыс. Внегипоталамическая вазопрессиновая система крыс (продуцирующие вазопрессин клетки в ядре ложа терминальной полоски и медиальной миндалине) формируется в раннем постнатальном периоде и имеет половой диморфизм с гораздо большей выработкой вазопрессина у самцов. Половые различия в продукции внегипоталамического вазопрессина, которые проявляются у крыс к 12 дню жизни, зависят от тестостерона, что приводит к большему количеству иммунореактивных волокон в латеральной перегородке и уздечке. Выработку вазопрессина изучали у золотистых хомячков , и, хотя самцы хомячков вырабатывают больше вазопрессина, чем самки, половые различия у хомяков очевидны в гипоталамусе, а не в экстрагипоталамических областях. Также сообщалось о транзиторной иммунореактивности вазопрессина в коре головного мозга в первую неделю постнатального периода у золотистых хомяков . Нейроны вазопрессина также обнаруживаются в голубом пятне крыс , а также в обонятельных луковицах взрослых крыс , но развитие этой популяции неизвестно. Каждый ген, кодирующий окситоцин и вазопрессин, включает нейрофизин, который служит белком-носителем. Обнаружение компонента нейрофизина предшествует обнаружению у плода либо вазопрессина, либо окситоцина .
Окситоцин , как средство лечения аутизма и шизофрении
Поскольку окситоцин рассматривался как потенциальное терапевтическое средство при аутизме и шизофрении, Bales et al (2013 ) проверили влияние хронического воздействия экзогенного окситоцина на постнатальный мозг. Ежедневная интраназальная доставка окситоцина степным полевкам в ювенильном периоде влияет на типичное для вида поведение предпочтения партнера во взрослом возрасте у самцов, но не у самок. Сразу после введения препарата у молодых самцов, получавших интраназальный окситоцин, наблюдалось увеличение социального поведения (время контакта) со знакомым соседом по клетке и уменьшение времени, затрачиваемого на аутогруминг при низких, средних и высоких дозах окситоцина. Недавнее исследование на взрослых самцах мышей также выявило контринтуитивное снижение социальных исследований после хронического интраназального введения окситоцина . В совокупности эти данные указывают на осторожность и тщательный дизайн исследования в отношении будущего постоянного использования окситоцина в клинических популяциях. Если окситоцин способствует кодированию окружающей среды или социальному обучению, то контекст, в котором применяется окситоцин, заслуживает особого внимания. Для достижения клинического успеха, вероятно, важно, чтобы окситоцин вводился вместе с поведенческими и/или экологическими вмешательствами. Хроническое лечение окситоцином в отсутствие этологически приемлемой социальной среды может фактически снизить ценность окситоцина как социального сигнала.
Недавно было показано, что окситоцин усиливает пластичность неокортекса, зависящую от опыта, во время постнатального развития мышей. Окситоцин и вазопрессин могут действовать в синапсах как классические нейротрансмиттеры посредством синаптического высвобождения, а также как гормоны путем болюсного высвобождения и диффузии через внеклеточное пространство после дендритного высвобождения или путем перфузии путем прямого высвобождения в спинномозговую жидкость. Мы еще не знаем, играют ли в младенчестве окситоцин и вазопрессин больше гормональную роль (омывая ткани через спинномозговую жидкость и внеклеточное пространство) или путем модуляции синапсов от прямых проекций клеток окситоцина и вазопрессина. Кроме того, мы не знаем, являются ли постоянные контакты или, возможно, переходы между социальными контекстами более мощными выбросами окситоцина и вазопрессина. У младенцев мы не знаем, передают ли сигналы окружающей среды амплитуда, частота или и то, и другое высвобождения окситоцина и вазопрессина. Ритм секреции гипоталамических гормонов физиологически значим у взрослых.
Окситоцин высвобождается при родах, лактации и хроническом обезвоживании у взрослых. Этот окситоцин приводит к уменьшению глии вокруг окситоциновых клеток в SON и PVN, что помещает окситоциновые нейроны в близкое соседство друг с другом. Это способствует пульсации высвобождения, что, например, является критическим аспектом эффективности окситоцина при выбросе молока. Окситоцин, измеренный в крови однодневных младенцев, указывает на пульсирующее выделение.
Как описано выше, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у очень молодых животных окситоцин может способствовать социальной ориентации, тогда как вазопрессин может подавлять социальную ориентацию. Эти противоположные действия напоминают противоположные аспекты действия окситоцина и вазопрессина на эмоциональное поведение взрослых животных. Однако, в отличие от противоположных воздействий на социальную ориентацию у новорожденных, окситоцин и вазопрессин часто, но не всегда, регулируют социальное поведение в одном направлении у взрослых. Значение потенциального взаимодействия окситоцина и тонуса вазопрессина в развитии еще предстоит полностью изучить.
Добавить комментарий