За последние несколько лет многочисленные клинические испытания и практический опыт предоставили большое количество доказательств, демонстрирующих потенциал долгосрочной выживаемости при использовании иммунотерапевтических агентов при различных злокачественных новообразованиях, начиная с меланомы и заканчивая другими опухолями. Клинический успех блокады иммунных контрольных точек способствовал развитию других видов иммунотерапии. По оценкам, в настоящее время проводится более 3000 иммуноонкологических исследований, нацеленных на сотни заболеваний и иммунных путей. Развивающиеся темы иммунотерапии рака, в том числе современное состояние иммунотерапии различных злокачественных новообразований, были в центре внимания дискуссий на совещании Immunotherapy Bridge (4–5 декабря 2019 г., Неаполь, Италия).
Клинический успех блокады иммунных контрольных точек с помощью антицитотоксического антигена, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA)-4, и ингибитора запрограммированной смерти (PD)-1/PD-лиганда (L)1 стимулировал развитие других иммунотерапевтических средств, в частности моноклональные антитела с другими иммунными мишенями, адоптивный перенос клеток и вакцины. Первое исследование адъювантной иммунотерапии ингибиторами контрольных точек проводилось с ипилимумабом, которое показало абсолютную разницу в выживаемости 11% по сравнению с плацебо как через один год, так и через пять лет
Очевидно, что в последние годы было достигнуто много успехов в терапии Т-клетками. Однако, хотя терапия Т-клетками, нацеленными на CD19, и другими химерными антигенными рецепторами (CAR) вызывала длительные и даже излечивающие ответы у многих пациентов, на сегодняшний день их применение не было эффективным при лечении солидных опухолей. Кроме того, несмотря на то, что терапия блокадой контрольных точек может улучшить выживаемость пациентов с несколькими типами солидных опухолей, многие пациенты либо не реагируют, либо рецидивируют. Одним из подходов к улучшению результатов для этих пациентов, устойчивых к ингибиторам контрольных точек, может быть использование адоптивного переноса клеток (ACT) для разработки Т-клеточной терапии. Подходы на основе инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) могут быть более полезными, чем терапия CAR T, учитывая гетерогенность солидных опухолей и наличие нескольких антигенов. Однако расширение TIL требует значительного времени. Это менее проблематично при производстве CAR Т-клеток, для которых процесс размножения происходит быстрее, хотя и дороже. Одним из решений может быть использование более мощных Т-клеток, которые можно быстро размножить.
Воздействие на иммунные контрольные точки PD-1 и CTLA-4 привело к длительному ответу при раке, который еще десять лет назад считался неизлечимым. На сегодняшний день эти методы лечения были одобрены по нескольким показаниям для различных направлений терапии. Это включает в себя первое одобрение, основанное на биомаркерах, не зависящих от опухоли (MSI-H), и это число, вероятно, еще больше возрастет. Однако, несмотря на то, что ингибиторы контрольных точек изменили парадигму лечения метастатической меланомы и некоторых других видов рака, ответы возникают только у части пациентов, и многие пациенты не получают почти никакой пользы от этих методов лечения. Микроокружение опухоли (TME) имеет иммуносупрессивный ландшафт, и метаболическая дерегуляция опухолевых клеток может представлять собой ключевой механизм устойчивости к иммунотерапии за счет формирования метаболически подавляющего микроокружения. Высокий окислительный метаболизм опухолевых клеток может быть барьером для иммунотерапии блокады PD-1 при меланоме, а высокий окислительный метаболизм опухолевых клеток был связан со снижением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с меланомой, получавших иммунотерапию против PD-1. Метаболические нарушения сильно различаются между образцами опухолей (клеточные линии, полученные от пациентов, и анализ ex vivo образцов пациентов), при этом некоторые опухолевые клетки демонстрируют нарушение регуляции окислительного или гликолитического метаболизма или того и другого. Повышенный окислительный метаболизм опухоли связан с повышенным истощением Т-клеток и снижением иммунной активности. Кроме того, окислительный, но не гликолитический метаболизм связан с устойчивостью к блокаде анти-PD-1. Интересно, что обогащение окислительного фосфорилирования было продемонстрировано при метастазах меланомы в головной мозг. Эти данные свидетельствуют о том, что способность опухолевых клеток связывать кислород, а не их способность потреблять глюкозу из инфильтрирующих Т-клеток, делает их устойчивыми к анти-PD-1 терапии и может функционировать как механизм ухода опухоли от иммунотерапии. Окислительный метаболизм опухолевых клеток может быть мишенью для улучшения иммунотерапевтического ответа, и клинические испытания, оценивающие ремоделирование микроокружения опухоли, продолжаются.
Подходы к расширению преимуществ иммунотерапии для большего числа пациентов включают ингибирующие мишени третьего поколения (например, индоламин-2,3-диоксигеназу [IDO], антилимфоцитарный ген [LAG]-3, анти-Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен [1]. TIM]-3, анти-Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM [TIGIT]) и костимулирующие модальности (например, антиглюкокортикоид-индуцированный белок, родственный рецептору TNF [GITR], анти-CD137 [41BB], анти-OX40, toll агонист -подобного рецептора [TLR]-9 и анти-CD40L).
В настоящее время проводятся многочисленные исследования по оценке эффективности ингибиторных контрольных точек третьего поколения и костимулирующих путей, нацеленных на неповторяющиеся пути. LAG-3 представляет собой молекулу клеточной поверхности, экспрессируемую на активированных Т-, В- и NK-клетках, а также на периферических дендритных клетках (DC), которая увеличивается в истощенных CD8+ Т-клетках. Блокада LAG-3 усиливает функцию Т-клеток, и доклинические модели предполагают синергизм с терапией против PD-1. По предварительным данным, общая частота ответа (ЧОО) составила 11,5% у пациентов, получавших анти-LAG-3 агент релатлимаб в комбинации с ниволумабом по поводу распространенной меланомы, которая прогрессировала на предшествующей анти-PD-1/PD-L1 терапии . Более высокие ответы коррелировали с экспрессией LAG-3, независимо от экспрессии PD-L1. TIGIT присутствует на Т- и NK-клетках и регулирует опосредованный Т-клетками иммунитет. Блокада TIGIT увеличивает пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. TIM-3 представляет собой ко-ингибирующий рецептор, экспрессируемый на Т-клетках, регуляторных Т-клетках (Treg) и DC, который ингибирует ответы Th1 и экспрессию цитокинов (TNF, IFN-γ). Блокада анти-TIM-3 усиливает противоопухолевый иммунитет и подавляет рост опухоли.
GITR является частью суперсемейства NF-R и, как было показано, имеет повышенную экспрессию при активации Т-клеток, и считается, что он играет ключевую роль в доминантной иммунологической самотолерантности, поддерживаемой CD25+/CD4+ Treg. У пациентов с солидными опухолями поздних стадий ответ не наблюдался при применении только агониста GITR BMS-986156, в то время как в комбинации с ниволумабом варьировала по своей эффективности от 0 до 11,1% (1 из 9) в разных когортах, при этом ответы наблюдались у пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты.
Рак молочной железы
Рак молочной железы может быть иммуногенным, но большинство опухолей молочной железы — нет. Плохие прогностические факторы (ER-отрицательный, PR-отрицательный, высокая степень, поражение лимфатических узлов) связаны с более высокими Т-клеточными инфильтратами при постановке диагноза. Более высокое количество CD8+ TIL и более высокое соотношение CD8+ T-клеток/FoxP3 + Treg предсказывают лучшие клинические исходы, за исключением ER-положительного рака молочной железы. ER-положительный рак молочной железы представляет собой проблему трансформации опухолей из холодных в горячие. Тройной негативный рак молочной железы является хорошей мишенью для иммунотерапии рака, поскольку одобренных таргетных методов лечения здесь мало, и они с большей вероятностью будут инфильтрированы иммунными клетками, в частности Т-клетками, и будут положительными по PD-L1, чем другие опухоли молочной железы.
Добавить комментарий