Клинически гиперпаратиреоидизм можно разделить на первичный (PHPT) и вторичный (SHPT) подтипы. PHPT вызывается нарушением в одной из паращитовидных желез, производящей чрезмерно высокий уровень PTH, в то время как PHPT связан с аномально гиперактивным поведением паращитовидных желез, вторичным по отношению к основному заболеванию. Аденома паращитовидной железы (РТА) считается наиболее частой причиной PHPT.
Первичный гиперпаратиреоидизм
Первичный гиперпаратиреоз — редкое заболевание, одним из необычных проявлений которого является гиперпаратиреоидный криз. Значительное повышение уровня паратиреоидного гормона (PTH) при доброкачественных заболеваниях паращитовидной железы необычно и связано с более тяжелым течением заболевания. Кровоизлияние в аденомы, подвергшиеся кистозной дегенерации, является общепризнанной причиной кризиса, при этом гистопатологические данные показывают большую аденому с кистозными пространствами, заполненными геморрагической жидкостью. Существует предполагаемая тенденция, при которой масса опухоли, удаленной во время гиперпаратиреоидного криза, больше, чем опухоль при бессимптомном заболевании (в среднем 7,5 г против 1,6 г). Спорадическая форма РТА часто регистрируется в 80–90% случаев PHPT, а семейная форма патологии составляет всего 10–20% случаев. Показано, что генетически наследуемые мутации при множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1 ) и Ret Proto-Oncogene ( RET ) связаны с развитием эндокринных опухолей. Клинические исследования выявили роль зародышевой или соматической мутации в чувствительных к кальцию рецепторах (CaSR) как причинного фактора в начале PHPT.
Лечение гиперпаратиреоидного криза традиционно включало экстренную паратиреоидэктомию в течение 72 часов с момента поступления, при которой смертность достигает 14% .
Предоперационная и даже гистологическая дифференциация между доброкачественной и злокачественной патологией здесь часто затруднена, и соответствующее лечение требует оценки во время операции, поскольку злокачественные образованиятребуют более радикальных процедур. Признаки, указывающие на наличие злокачественных поражений во время операции, включают прилипание из-за фиброза, местной инфильтрации или поражения лимфатических узлов. Недавно была проведена работа по предоперационной диагностике, основанной на биохимических данных, с повышенным кальцием и PTH, увеличивающим индекс подозрения на злокачественное заболевание, предполагая, что уровни PTH в сыворотке слегка повышены при доброкачественном заболевании, но карцинома вызывает уровни до 10 раз выше.
Вторичный гиперпаратиреоидизм
Вторичный гиперпаратиреоидизм (SHPT ) является распространенным заболеванием, возникающим при хронической болезни почек, характеризующимся значительно сниженной экспрессией CaSR и рецептора витамина D (VDR), что в значительной степени способствует смерти и сердечно-сосудистым событиям. Опосредованная CaSR и VDR передача сигналов была связана с активацией гена PTH посредством регуляции транскрипции и последующей пролиферации паращитовидных желез. Патоморфологические исследования паращитовидных желез у больных с хронической хроническим заболеванеим почек и/или терминальной стадией почечной недостаточности выявили трансформацию диффузной гиперплазии в узловую , сопровождающуюся снижением уровня CaSR и VDR.
Экспрессия рецепторов кальция при первичном и вторичном гиперпаратиреоидизме
Как PHPT, так и SHPT были патологически связаны со снижением экспрессии CaSR и изменением минеральной плотности кости в целом, но специфическое участие белков и генов в патомеханизме PHPT и SHPT до сих пор не исследовано. Ген CaSR человека расположен на хромосоме 3q13.3-21 и обильно экспрессируется в паращитовидных железах, почках и парафолликулярных клетках или С-клетках вблизи фолликулов щитовидной железы. CaSR, рецептор, связанный с G-белком (GPCR), является ключевым фактором в клеточном механизме восприятия кальция и поддержания гомеостаза кальция в зависимости от типа клеток. В нормальных физиологических условиях активируемый кальцием CaSR запускает сигнальный каскад митоген-активируемой протеинкиназы C (MAPK), индуцирующий синтез фосфолипазы A2 (PLA2), которая, в свою очередь, катализирует гидролиз мембранных глицерофосфолипидов с образованием арахидоновой кислоты (АA). что приводит к снижению синтеза и секреции PTH. Таким образом, активация CaSR может приводить к ингибированию пролиферации клеток паращитовидной железы, синтезу 1,25-дигидроксивитамина D3 и уменьшению почечной реабсорбции кальция в дистальных канальцах.
HPT, независимо от его подтипов, значительно снижает экспрессию CaSR по сравнению с контрольными образцами ткани паращитовидной железы. Кроме того, прямое поражение паращитовидных желез, включая патологию, связанную с PТА, при PHPT показало выраженное влияние на экспрессию CaSR как на уровне mRNA, так и на уровне белка по сравнению с таковой при SHPT. Исследователи показали, что подавление экспрессии CaSR в узловой области довольно часто встречается в крысиной модели SHPT. Другое исследование также показало, что экспрессия CaSR была значительно снижена в области паращитовидной железы в модели уремических крыс.
Общий анализ крови при гиперпаратиреоидизме
Эритроциты
Гиперпаратиреоз обычно указывается среди возможных причин нарушения реакции на рекомбинантный человеческий эритропоэтин (rHuEPO) у пациентов с почечной недостаточностью. Однако его актуальность в контексте других причин почечной анемии и механизмов, с помощью которых он может ухудшить анемию, не совсем ясны.
Возможные патогенные связи между анемией и паратиреоидным гормоном (PTH) включают снижение эритропоэза из-за дефицита кальцитрола и прямое или косвенное влияние паратиреоидного гормона на высвобождение EPO, выработку эритроцитов, выживание и потерю этих клеток.
Вторичный гиперпаратиреоз может играть лишь относительно небольшую роль в анемии, которая может маскироваться смешанными эффектами других факторов с большим воздействием.
Тяжелая гиперфункция паращитовидной железы способствует выраженности анемии у пациентов с уремией, в том числе, и снижению чувствительность к rHuEPO у пациентов. Однако в целом важность гиперпаратиреоза, по-видимому, незначительна по сравнению с другими факторами, такими как дефицит железа или воспаление (Drueke T, Eckardt K., 2002).
По мнению некоторых авторов , PTH в диапазоне концентраций, наблюдаемых in vivo, не влияет на осмотическую хрупкость эритроцитов и не вызывает анемию ( Foulks C., Mills G., Wright L., 1989) . Предполагается, что паратиреоидный гормон (PTH) в избыточном количестве нарушает нормальный эритропоэз, подавляя рецепторы эритропоэтина на клетках-предшественниках эритроида в костном мозге. Следовательно, физиологические концентрации EPO больше не могут поддерживать нормальное количество эритроцитов, поэтому возникает нормоцитарная и нормохромная анемия. При первичном гиперпаратиреозе этот эффект наблюдается при очень высоких концентрациях паратгормона. При вторичной форме гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности этот эффект более выражен, поскольку синтез EPO нарушен ( Sikole A., 2000).
Анемия часто встречается у пациентов с симптомами PHPT и может быть связана с фиброзом костного мозга. Несмотря на то, что после паратиреоидэктомии было показано обратное развитие анемии и фиброза костного мозга, Lam H., et.al (2019) обнаружили, что уровни гемоглобина существенно не различались до и после операции.
Лейкоциты
Индекс массы тела (BMI) и / или висцеральное ожирение положительно коррелируют с концентрациями PTH. Тем не менее, Lam H. et.al. ( 2019) наблюдали слабую корреляцию между BMI и WBC, но не NLR.
Тромбоциты
Гемостаз регулируется балансом между стимуляторами и ингибиторами функций тромбоцитов. Нарушение баланса между ингибиторами и стимуляторами функций тромбоцитов приводит к тромбозу или кровотечению. Тромбоциты участвуют в первичном гемостазе, который включает образование пробки за счет адгезии и активации тромбоцитов в ответ на повреждение сосудов или потерю целостности сосудистой стенки. Многие физиологические стимулы могут активировать тромбоциты как in vivo, так и in vitro, такие как коллаген, протеолитические ферменты и низкомолекулярные соединения. Клинические функции тромбоцитов оцениваются с помощью тестов агрегации и активации тромбоцитов. Использование агонистов тромбоцитов, таких как коллаген, аденозиндифосфат (АDP), адреналин и ристоцетин, запускает классический ответ тромбоцитов, и при агрегации тромбоцитов можно получить много информации. P-селектин представляет собой мембранный гликопротеин внутри тромбоцитов и эндотелиальных клеток, который после активации клеток мобилизуется в плазматическую мембрану и используется для оценки активации тромбоцитов.
Хорошо известно, что первичный гиперпаратиреоз (PHPT) связан с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и повышенной смертностью. Существуют также исследования, которые связывают гиперпаратиреоз с потенциальной тенденцией к гиперкоагуляции. Есть несколько случаев тромботических явлений, наблюдаемых при гиперпаратиреозе. Однако знание о влиянии гиперпаратиреоза на функции тромбоцитов является противоречивым. В то время как повышенные уровни паратгормона и гиперкальциемия являются значимыми признаками РНPТ, его повышение не сопровождает гиперкальциемию при вторичном гиперпаратиреозе (SHPT). Существуют исследования, изучающие влияние уровня кальция в сыворотке крови на агрегацию тромбоцитов, коагуляцию и тромбоэластографию у здоровых людей.
В раннем исследовании по этой теме было показано, что бычий паратгормон in vitro сильно ингибирует агрегацию и активацию тромбоцитов ( Remuzzi G., et.al. 1981). Другое исследование показало, что функции тромбоцитов не затрагиваются синтетически изготовленным PTH. Нерегулярные функции тромбоцитов в предыдущем исследовании были приписаны авторами к добавкам, используемым при приготовлении бычьего PTH.
У пациентов с симптоматическим первичным гиперпаратиреоидом сообщалось о значительно более высоких уровнях в плазме тканевого активатора плазминогена и более низких уровней ингибитора активатора тромбоцитов-1 (PAI-1) и ингибитора пути тканевого фактора F по сравнению с контролями, подобранными по возрасту, полу и индексу массы тела.
Предполагается, что повышенные уровни PAI-1, обнаруженные у пациентов с PHPT, являются фактором, обусловливающим тенденцию к тромбоэмболическим осложнениям за счет снижения фибринолитической активности. Предполагается, что эти результаты представляют потенциальное гиперкоагуляционное и гипофибринолитическое состояние.
Повышенное количество тромбоцитов, более высокая активность факторов VII и IX и повышенные уровни D-димера также были обнаружены у пациентов с РНPТ по сравнению со здоровыми контролями . В другом исследовании была обнаружена положительная связь между уровнями паратгормона и PAI-1 у пациентов с PHPT без сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от упомянутых исследований, уровни D-димера были выше у пациентов с SHPT, что заставляет нас думать, что высокие уровни паратгормона могут вызывать тенденцию к тромбозу независимо от уровня кальция. Потеря поясничной и бедренной костей более выраженна у пациентов с PHPT. Минеральная денситометрия кости уменьшается при гиперпаратиреозе.
Гиперкальциемия почти всегда сопровождает PHPT, но у пациентов с SHPT обычно есть нормокальциемия. Уровень кальция, как известно, играет ключевую роль в регуляции функций тромбоцитов. Влияние внеклеточных концентраций кальция на агрегацию тромбоцитов, коагуляцию и тромбоэластографию изучали in vitro в образцах крови, взятых у здоровых людей. В этом исследовании было показано, что высокие уровни кальция могут ингибировать агрегацию тромбоцитов, активность фактора свертывания крови и свертывание крови; уровень кальция, влияющий на функции тромбоцитов, составляет ≥15 мг / дл. Однако, другие авторы пришли к выводу, что уровень кальция в сыворотке крови существенно не изменяет функции тромбоцитов.
Дефекты коагуляции и фибринолиза зарегистрированы у первичных гиперпаратиреоидных пациентов. Однако в этой группе пациентов недостаточно данных о функциях тромбоцитов ( Yorulmaz G., et.al , 2016 ). Здесь не было значительного различия между группами с PHPT и SHPT и контрольной группой в отношении тестов агрегации тромбоцитов и уровней селектина Р в сыворотке. Также не было выявлено значимой корреляции между уровнями паратгормона и параметрами агрегации (ристоцетин, адреналин, коллаген и ADP) и между уровнями P селектина. Когда исследователи разделили пациентов по уровням кальция в сыворотке, также не было значимой разницы между параметрами агрегации и уровнями селектина P между пациентами с гиперкальциемией и пациентами с нормокальциемией. Авторы не смогли найти какой-либо существенной корреляции между параметрами агрегации, уровнями P-селектина и уровнями сывороточного кальция в этой группе пациентов. Потеря костной массы была больше у пациентов с PHPT. Не наблюдается значительного влияния уровней PHPT или SHPT и кальция в сыворотке крови на функции тромбоцитов при оценке с помощью тестов агрегации. В другом исследовании средний объем тромбоцитов был использован для оценки активации тромбоцитов у пациентов с PHPT, и было обнаружено, что активация тромбоцитов была увеличена ( Yilmaz H., et.al. ( 2014).
Не обнаружено связей PTH и PLT или каких-либо изменений PLT после паратиреоидэктомии.
Общий анализ крови при гиперпаратиреозе
Первичный гиперпаратиреоз
NLR прямо пропорционален уровням PTH , индексу массы тела , уровням кальция и выраженности воспаления, обратно пропорционален PAI-1 ( тенденция к тромбоэмболиям)
Гиперкоагуляции и фибринолиз ; ингибирование агрегации тромбоцитов, фактора свертывания крови , повышение PLT (?) , MPV, D-диммера, высокая активность факторов VII и IX
Вторичный гиперпаратиреоз
Нормокальциемия , высокие уровни D-диммера, тенденция к тромбозам
Паратиреоидэктомия
Отсутствие изменений PLT
Снижение NLR, SII
Комбинированные показатели
Первичный гиперпаратиреоз (PHPT) связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые могут быть результатом усиления системного воспаления.
Lam H., et.al. (2019 ) показали, что уровни сывороточного паратиреоидного гормона (PTH) независимо связаны с показателями воспаления. Они обнаружили положительную корреляцию предоперационного значения NLR с уровнями кальция и PTH у пациентов с PHPT.
После лечебной паратиреоидэктомии NLR умеренно снижалось без изменения других гематологических показателей.
PTH играет важную роль в контроле гомеостаза кальция. Данные многих исследований свидетельствуют о сложной взаимосвязи между воспалением и регуляцией PTH.
У пациентов с сепсисом наблюдается повышенная секреция PTH. Кроме того, в общей популяции сывороточные уровни PTH независимо связаны с несколькими маркерами воспаления.
Обширные исследования показали, что уровень паратгормона связан со степенью атеросклероза. Тем не менее, остается спорным, является ли PTH независимым маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Первичный гиперпаратиреоз (PHPT) считается наиболее частой причиной амбулаторной гиперкальциемии из-за избыточной секреции PTH увеличенной околощитовидной железы. Ремоделирование сердца часто встречается у пациентов с PHPT и связано с воспалением слабой степени . Даже небольшое повышение РНТ может быть связано с субклиническими проявлениями атеросклероза сонной артерии. Однако сообщаемые эффекты паратиреоидэктомии на воспаление противоречивы. Используя S100A4 и растворимый рецептор sCD14 в качестве суррогатных маркеров, норвежское исследование 57 пациентов с РНPТ показало, что паратиреоидэктомия может частично обратить системное воспаление Напротив, шведское исследование сообщило, что уровень IL-6, СRP- и RBC возрастал через один год после операции , причем параллельно со снижением сердечной функции.
У пациентов с PHPT зависимая от эндотелия вазодилатация может быть нарушена, несмотря на нормальную толщину интима-медиа. Поэтому предполагается, что эндотелиальная дисфункция может способствовать увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при PHPT.
М. Stamatelopoulos et al. (2000) сообщили, что PHPT является независимым детерминантом периферического и аортального диастолического артериального давления. Тем не менее, связь с систолическим артериальным давлением была потеряна после корректировки на С- реактивный белок. Это подразумевает, что РНPТ может повышать артериальное давление с помощью паратгормона и воспаления .
В исследовании Lam H. et.al. (2019) авторы обнаружили, что NLR положительно коррелирует с уровнями кальция и партгормона в сыворотке крови. Эти результаты частично согласуются с данными С. Zeren et al. ( 2015) Авторы отмечают, что NLR лучше коррелирует с размером аденомы околощитовидной железы, чем с уровнями PHT. Однако Lam H. et.al. (2019) не наблюдали корреляции между NLR и весом околощитовидной железы. Расхождение может быть связано с тем, что авторы включали пациентов с раком околощитовидной железы (3 из 32, т.е. около 9%), в то время как Lam et.al исключили таких пациентов из исследования.
Преимущества хирургии для пациентов с легким бессимптомным PHPT все еще являются предметом дискуссий. По сравнению с активным наблюдением, Lam H. et.al ( 2019) показали, что паратиреоидэктомия может быть связана с улучшением качества жизни, особенно в эмоциональных аспектах благополучия. Тем не менее, пока нет точных данных, подтверждающих эффективность паратиреоидэктомии для изменения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с бессимптомным РНТ. Многие исследования показали, что успешная паратиреоидэктомия приводит к улучшению эндотелиальной, сосудистой и сердечной дисфункции у пациентов с симптомами и без симптомов . Недавний метаанализ также показал, что паратиреоидэктомия может уменьшить массу левого желудочка. Напротив, некоторые исследователи не сообщали о значительных различиях в артериальном давлении, параметрах воспаления и суррогатных маркерах сердечно-сосудистой системы у пациентов с легкой формой РНТ, рандомизированных для наблюдения или операции. Эти противоречивые результаты могут быть связаны с различиями в продолжительности и серьезности PHPT, а также продолжительности последующих действий. Разумно предположить, что умеренная PHPT может быть связана с ранними и обратимыми изменениями, в то время как длительные дисфункции, вызванные более тяжелой PHPT, устойчивы к хирургическому вмешательству. В связи с этим Lam H., et.al. ( 2019) отметили небольшое, но значительное снижение NLR после паратиреоидэктомии, даже при том, что значительная часть наших пациентов была клинически симптоматична при проявлении. Это согласуется с результатами, полученными для паратиреоидэктомии, выполненной для тяжелого вторичного гиперпаратиреоза. Механизмы, лежащие в основе PHPT-ассоциированного воспаления, не ясны. Плечевая область атеросклеротических бляшек характеризовалась сильным иммуноокрашиванием PTH-родственного белка (PTHrP), рецептора PTH / PTHrP типа 1 и белка-1 хемоаттрактанта моноцитов. Такая экспрессия была локализована с воспалительными клетками. Кроме того, экспрессия рецептора для конечных продуктов позднего гликирования (RAGE), а также IL-6 была повышена в эндотелиальных клетках пупочной вены после стимуляции клинически значимыми концентрациями PTH. Эти наблюдения предполагают, что паратгормон может оказывать прямое провоспалительное действие на сосудистую сеть. Кроме того, PTH регулирует гематопоэтическую нишу, вызывая расширение и миграцию гемопоэтических клеток. Другие косвенные механизмы также могут быть важны при воспалении, связанном с PHPT. Например, циркулирующие факторы роста фибробластов 23 (FGF23) повышаются при PHPT и снижаются после паратиреоидэктомии. Исследования показывают, что FGF23 обладает провоспалительными и иммуномодулирующими свойствами
Жировая ткань является еще одним возможным фактором, опосредующим связь между PHPT и воспалением. Подкожно-жировая клетчатка шеи у пациентов с PHPT, по – видимому, экпрссирована повышенным уровнем генов, участвующих в иммунитете и воспалительных процессах. Зафиксирована отрицательная корреляция между HB и PTH. Кроме того, в литературе сообщалось о тромбоцитопении, связанной с PHPT.
Женщины более склонны к PHPT, чем мужчины . У мужчин более выражены симптомы гипертиреоза , но у обоих полов одинаковые уровни PTH и NLR (Hung-Bun Lam., et.al.,2019). Интересно отметить, что предоперационные уровни кальция и паратгормона в сыворотке могут предсказать массу и объем аденомы при первичном гиперпаратиреозе
Добавить комментарий