Опубликовано
Пренатальное воздействие гриппа и других вирусов рассматривают, как триггеры шизофрении, а инфекции в детском и подростковом возрасте могут вызывать психоз первого эпизода (FEP) или рецидив шизофрении у лиц с генетической предрасположенностью. Большое эпидемиологическое исследование показало повышенный риск возникновения шизофрении (Sz) после инфекций, которые привели к госпитализации, причем, бактериальные инфекции имели здесь самый высокий риск. Общая генетическая предрасположенность может способствовать одновременному накоплению инфекционных заболеваний и шизофрении в определенных семьях.
После инфекций врожденная иммунная система активируется как «первая линия» защиты, что касается клеточных компонентов, большинство исследователей шизофрении анализировали систему мононуклеарных фагоцитов (MPS). Активация моноцитов и микроглии неоднократно наблюдалась у больных Sz. Это указывает на системную активацию MPS, потому что микроглия считается резидентной для MPS.
Меньше известно об участии гранулоцитов в патогенезе шизофрении, которые представляют доминирующий клеточный компонент врожденной иммунной системы. Это может быть вызвано тем, что исследователи (психо) иммунологии чаще уделяют внимание мононуклеарным клеткам периферической крови (РВМС). Гранулоциты (нейтрофилы, базофилы и эозинофилы) составляют примерно 50-80% всех лейкоцитов, но часто "отбрасывались" исследователями после выделения РВМС.
Перекрестное исследование объединило магнитно-резонансную томографию головного мозга и дифференциальный анализ крови и выявило значительное увеличение нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с первым эпизодом психоза (FEP). Нейтрофильные гранулоциты были связаны с уменьшением общего серого вещества мозга. Предполагают, что связанная с нейтрофилами потеря мозговой ткани на начальных стадиях шизофрении, ведет к потенциальному когнитивному снижению и психопатологической симптоматике. Это предположение было основано на гипотезе о дисфункции гематоэнцефалического барьера (BBB) при Sz, которая позволяет периферическим клеткам крови, провоспалительным цитокинам или антинейрональным аутоантителам проникать в мозг и модулировать нейротрансмиссию, и наблюдению разрушительного действия нейтрофилов на мозг ткани при нейродегенеративных заболеваниях.
Два метаанализа подтвердили доказательства увеличения соотношения нейтрофилов и лимфоцитов ( NLR) в крови у пациентов с неаффективным психозом. В одном из этих метаанализов описано более высокое отношение моноцитов к лимфоцитам (MLR) при Sz и FEP по сравнению с контрольной группой. Оба маркера считаются недорогими, воспроизводимыми клиническими маркерами системного воспаления.
Что касается роли врожденной иммунной системы во время острого психоза, чем потенциальное вовлечение гранулоцитов изучено меньше, чем системы мононуклеарных фагоцитов (MPS) . Исследователи обнаружили значительное увеличение количества нейтрофилов во время острого психоза с большими величинами эффекта как у пациентов с FEP, так и у пациентов без шизофрении, что подтверждает наличие повышенного количества нейтрофилов у пациентов с неаффективным психозом. Кроме того, процент субъектов с количеством нейтрофилов выше контрольного диапазона был значительно выше при FEP и Sz по сравнению с контрольной группой ( исследователи наблюдали увеличение NLR в обеих группах пациентов, хотя и со средним размером эффекта). Количество моноцитов повышено у пациентов с FEP и Sz уже на исходном уровне, MLR также увеличены при FEP и шизофрении. Кроме того, количество эозинофилов снижено , но значительно увеличилось при дальнейшем наблюдении. Как известно, временные сокращения эозинофилов могут происходить во время острой фазы инфекции, в то время как число эозинофилов может увеличиться позже во время ремиссии инфекции.
Так как количество нейтрофилов и моноцитов нормализовалось только частично во время лечения и учитывая отсутствие различий в количестве этих клеток между FEP и Sz на исходном и последующем наблюдении, можно предположить, что увеличение числа врожденных иммунных клеток может быть признаком психоза. Позитивные симптомы коррелируют с количеством нейтрофилов, что позволяет предположить, что эти клетки могут действовать как модулятор острого заболевания. Снижение количества нейтрофилов при наблюдении коррелирует с ослаблением выраженности позитивных симптомов. Однако количество моноцитов коррелирует с PANSS-P на исходном уровне только на уровне тренда. Кроме того, уровни СРБ коррелируют еще и с PANSS-P. Отмечены повышенные уровни СРБ в FEP и шизофрении, независимо от применения антипсихотиков. Длительность заболевания коррелируте с уровнями СРБ при последующем наблюдении, что позволяет предположить, что СРБ является маркером прогрессирования заболевания при психозе. Напомню читателю моего Блога, что СРБ взаимодействует между врожденным иммунитетом и воспалением, а также между врожденной и адаптивной иммунной системами.
Увеличенные нейтрофилы и моноциты и уменьшенные эозинофилы напоминают паттерны распределения лейкоцитов, которые могут быть вызваны «формами фрустов» инфекции. Частичная нормализация при последующем наблюдении может указывать на преходящий воспалительный ответ во время наступления острого психоза, который впоследствии ослабевает и сохраняется в ослабленной форме. Находки повышенной регуляции NGAL и MIP-1α могут подтвердить роль бактериальных инфекций как запускающего фактора психоза, как это подозревается в эпидемиологических исследованиях. В дополнение к инфекциям, другие факторы окружающей среды могут быть ответственны за иммунную активацию в FEP и шизофрении. Было высказано предположение, что опосредованные воспалением звенья патогенеза могут служить в качестве окончательного общего пути для факторов риска окружающей среды, связанных с неблагоприятными факторами в раннем детстве, употреблением подростками каннабиса, социальной изоляцией, которые могут опосредовать патогенез психозов. Эти факторы риска имеют отношение к различным стадиям развития нервной системы (раннее детство, подростковый возраст, ранняя зрелость) и связаны с повышенным производством провоспалительных цитокинов и СРБ или активацией микроглии. Такие иммунологические эффекты могут модулировать развитие и функционирование мозга посредством синаптической обрезки, праймирования микроглии (то есть, преувеличенного или повышенного ответа микроглии) и модуляции оси стресса HPA ( гипоталамус- гипофиз- надпочечники).
Антипсихотические средства могут оказывать противовоспалительное действие, что подтверждается наблюдаемой корреляцией эквивалентов CPБ с уменьшением количества нейтрофилов в FEP с T0 до T6. Для оланзапина это неудивительно из-за его структурного сходства с клозапином, который связан с нейтропенией и агранулоцитозом. Высокая эффективность клозапина и оланзапина при шизофрении может быть отчасти обусловлена противовоспалительными свойствами этих препаратов. Снижение нейтрофилов или СРБ и повышение уровня эозинофилов от исходного уровня до последующего наблюдения можно рассматривать как маркеры ответа на лечение, поскольку эти изменения коррелируют с улучшением PANSS-P. Еще раз подчеркнем, что врожденная иммунная система инициирует воспаление и является причиной повреждения тканей при нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваниях. Корреляция числа нейтрофилов и моноцитов с позитивными симптомами в первом эпизоде психоза предполагает аналогичную роль врожденной иммунной системы в запуске психоза. Отметим, что блокада синтеза простагландина E2 ингибиторами COX2 повышает врожденный иммунитет и уничтожение бактерий.
Разрушение BBB, которое вовлечено в патогенез шизофрении, может быть вызвано нейтрофилами, моноцитами и СРБ. Несмотря на то, что периферийный СРБ фактически не пересекает ВВВ, более высокие уровни СРБ могут увеличить проницаемость, содействуя провоспалительным цитокинам, антинейрональным аутоантителам или клеткам периферической крови для прохождения BBB. Высокие периферические уровни СРБ во время острых эпизодов могут облегчить поступление других клеток крови в мозг и способствовать прогрессированию заболевания. Более того, провоспалительные цитокины вызывают нарушения в дофаминергической, глутаматергической, норадренергической или серотонинергической нейротрансмиссии либо непосредственно, либо путем модуляции кинуренинового пути метаболизма триптофана. Например, повышенная концентрация эндогенного антагониста глутаматного рецептора NMDA - кинурениновой кислоты наблюдалась в префронтальной коре больных шизофренией. Антинейрональные антитела против нейротрансмиттеров и других синаптических белков могут действовать как дополнительные модификаторы заболевания. Это, однако, связано с дисфункцией адаптивной иммунной системы (которая активируется позднее / «вторая линия» в контексте воспалительных реакций и включает лимфоциты). Вероятно, антипсихотические препараты, в частности оланзапин, могут подавлять нейтрофилы у пациентов с острым психозом. Будущие разработки лекарств могут быть сосредоточены на новых соединениях для модификации врожденного иммунитета при психозах.
Добавить отзыв