Побочные эффекты нейролептиков

Для пациента и его родственников

Какие последствия неврологических побочных эффектов нейролептиков? Какие побочные эффекты добавляют корректоры нарушений двигательной активности, вызванной нейролептиками? Как нейролептики влияют на мышцу сердца? 

Нейролептики различаются по своей склонности вызывать неврологические побочные эффекты, связанные с двигательной активностью. По крайней мере,  треть больных шизофрении имеет эти осложнения при приеме нейролептиков, что способствует стигме ("клеймо" болезни) и тягостными, приводя к несоблюдению режима лечения и обострениям психоза (Novick D, et.al., 2010). Они часто требуют использования корректоров двигательных нарушений, таких как антихолинергические препараты, что еще больше увеличивает количество побочных эффектов, например, нарушений памяти, внимания и мышления, а также запоров. Также не следует игнорировать влияние антипсихотиков на сердце, в частности, риск удлинения интервала QTc на электрокардиограмме, влияющего на проводимость мышцы сердца. Cнижение дозы антипсихотика потенциально может смягчить побочные эффекты, что соответствует нашему Кокрейновскому обзору по снижению дозы антипсихотиков (Rodolico A, S, et.al., 2022).

Для врача

Какой механизм появления побочных эффектов на фоне лечения антипсихотиками? При какой занятость рецепторов дофамина обеспечивается эффект антипсихотика? На какие рецепторы кроме рецепторов дофамина действую антипсихотики? 

Экстрапирамидные побочные эффекты или двигательные расстройства, такие как паркинсонизм, дистония, акатизия и поздняя дискинезия, могут быть вызваны приемом антипсихотиков. Основным механизмом возникновения экстрапирамидной симптоматики, индуцированного антипсихотиками, является блокада передачи сигналов дофаминового рецептора D2 в нигростриарном тракте.  Согласно теории занятости рецепторов, блокада антипсихотика в D2R, зависит от его сродства к D2  и концентрации в плазме, которая связана с величиной введенной дозой. Антипсихотики обычно достигают максимальной эффективности в дозах , соответствующих примерно 80% занятости D2R, при этом более высокие дозы, превышающие этот порог, увеличивают и риск появления экстрапирамидной симптоматики. Однако механизм действия антипсихотиков более сложен, поскольку и другие рецепторы, включая серотониновые 5-НТ1А, 5-НТ2А, 5-НТ2С и мускариновые М1 рецепторы, также играют роль в генезе побочных эффектов (Sykes D., et.al., 2021).

Для исследователя

Какая зависимость между дозой антипсихотика и неврологическими побочными эффектами у оланзапина, арипипразола, галоперидола, рисперидона, сертиндола? 

Большинство антипсихотиков имеют гиперболическую зависимость между дозой и эффективностью с плато при дозах ED95 (т.е. которые достигают 95% максимальной эффективности), однако, кривые зависимости экстрапирамидной симптоматики от дозы почти линейны (Leucht S, et.al., 2020). Например, дозы арипипразола выше ~12 мг/день и дозы галоперидола и рисперидона выше 6 мг/день в среднем не более эффективны, но могут увеличить риск появления экстрапирамидной симптоматики. Однако, эффект дозы может различаться у разных антипсихотиков. Оланзапин, например, может иметь более высокую эффективность в более высоких дозах , но также и повышенный риск побочных эффекитов, превышающий максимально рекомендуемую дозу 20 мг/сут. Сертиндол, с другой стороны, может не вызывать экстрапирамидной симптоматики при разных дозах, хотя более высокие дозы могут быть более эффективными.  

Литература

Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, Conca A, Deckert J, Domschke K, et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51:9–62

Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis JM. Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177:342–53.

Novick D, Haro JM, Bertsch J, Haddad PM. Incidence of extrapyramidal symptoms and tardive dyskinesia in schizophrenia: thirty-six-month results from the European schizophrenia outpatient health outcomes study. J Clin Psychopharmacol. 2010;30:531–40.

Rodolico A, Siafis S, Bighelli I, Samara MT, Hansen WP, Salomone S, et al. Antipsychotic dose reduction compared to dose continuation for people with schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2022;11:Cd014384

Sykes DA, Lochray J, Comfort HM, Jain P, Charlton SJ. Exploring the kinetic selectivity of antipsychotics for dopamine D2 and 5-HT2A receptors: implications for the prevalence of EPS and receptor occupancy. bioRxiv 2021:2021–11