Для врача
Астроциты, как мишень терапии рассеянного склероза
Известна роль астроцитов в развитии поражений мозга при рассеянном склерозе. Реактивные астроциты при рассеянном склерозе, претерпевают функциональные модификации и продуцируют про- и противовоспалительные медиаторы, включая цитокины, хемокины, молекулы адгезии и иммуномодулирующие молекулы. Более того, астроциты способны модулировать свойства как нейронов к, так и инфильтрирующих лейкоцитов благодаря своей локализации в центральной нервной системе.
Для исследователей
Интерлейкин - 27
IL-27 является частью семейства цитокинов IL-6/IL-12 и состоит из субъединиц p28 и гена 3, индуцированного вирусом Эпштейна-Барр (EBI-3). Две цепи образуют рецептор IL-27 (IL-27R) : IL-27Rα и gp130, причем последний является общим с другими цитокинами. IL-27 может проявлять про- и противовоспалительные свойства в зависимости от физиологического и патологического контекста. IL-27 может действовать на наивные CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты, способствуя экспрессии T-bet, который участвует в дифференцировке клеток Th1/Tc1 и продукции IFN-γ и гранзима B. Напротив, этот цитокин может подавлять выработку цитокинов устоявшимися лимфоцитами Th1 или Th17 или снижать экспрессию GATA-3 и RORγt. Эти два транскрипционных фактора, соответственно, связаны с дифференцировкой Th2 и Th17 . Экспрессия IL-27 повышена в головном мозге и спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом. Астроциты экспрессируют IL-27R при поражениях рассеянного склероза и, таким образом, могут реагировать на эти повышенные уровни. Более того, мы установили, что первичные культуры астроцитов человека реагируют на IL-27, индуцируя фосфорилирование STAT1, но не STAT3, в отличие от того, что наблюдается в лейкоцитах. Кроме того, астроциты человека, предварительно подвергшиеся воздействию воспалительных цитокинов, демонстрируют усиленный ответ STAT1 на IL-27 по сравнению с необработанными клетками. Все больше данных свидетельствует о том, что IL-27 может модулировать течение рассеянного склероза и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита
Активация астроцитов и лимфоцитов при рассеянном склерозе
Транскриптомный анализ астроцитов человека, подвергшихся воздействию IL-27, показал активацию множества иммунных генов. Астроциты человека увеличили секрецию хемокинов (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) и поверхностную экспрессию белков (PD-L1, HLA-E и ICAM-1) после воздействия IL-27. Контакт с астроцитами, подвергшимися воздействию IL-27, увеличивал процентное содержание T-bet, Eomes, CD95, IL-18Rα, ICAM-1 и PD-L1, экспрессирующих CD4+ и CD8+ T -лимфоцитов, и уменьшал долю CXCR3-положительных CD8+ Т-лимфоцитов. CD8+ Т-лимфоциты человека, культивированные совместно с астроцитами, обработанными человеческим IL-27, демонстрировали более высокую подвижность, чем при контакте с необработанными астроцитами. Эти результаты позволили предположить преобладание кинапсоподобных над синапсоподобными взаимодействиями между CD8 +Т-лимфоциты и астроцитами, обработанными IL-27. CD8+ Т-лимфоциты пациентов с рассеянным склерозом (MS) показали более высокую подвижность при контакте с астроцитами, подвергшимися воздействию IL-27, по сравнению с клетками здоровых доноров.
Все больше данных подтверждает вклад IL-18, провоспалительного цитокина, в прогрессирование заболеваний рассеянного склероза и EAE. Примечательно, что передача сигнала IL-18 через IL-18Rα индуцирует клетки Th1 и продукцию IFN-γ
Таким образом, IL-27 изменяет иммунные функции астроцитов человека и формирует профиль и подвижность встречающихся Т-лимфоцитов, особенно CD8 + Т-лимфоцитов пациентов с рассеянным склерозом.
Добавить комментарий