На мой взгляд, одним из вариантов эффективного лечения психозов, включая , так называемую, шизофрению , может быть иммунотерапия, которую следует рассматривать как альтернативу лечения психотропными препаратами , в частности нейролептиками. В литературе можно найти работы , свидетельсвующие о перспективности комбинированной терапии психозов , например , внутривенном введении иммуноглобуллина с последующей терапией ритуксимабом. Предлагается иммунотерапия для испытания из одного цикла внутривенного введения иммуноглобулина (IVIG): 2 г / кг в течение 1-4 дней) с последующими двумя инфузиями 1 г ритуксимаба (на 28-35 день, а затем через 14 дней после первой инфузии). Обоснование этого режима терапии состоит в том, что он сочетает в себе лечение быстрого действия (IVIG) для достижения ремиссии с терапией более длительного действия (ритуксимаб) - для поддержания ремиссии. Этот метод терапии основан на протоколе, в котором целью лечения является устранение циркулирующих антител, а именно «десенсибилизация». потенциальных пациентов с трансплантатом, у которых есть несколько антител к HLA, способных вызывать сверхострое отторжение, а также тестируемых в различных исследованиях на сайте clinictrials.gov. Внутривенный иммуноглобулин - это продукт крови, содержащий антитела тысяч здоровых доноров. Ритуксимаб - это вид биологической терапии, который удаляет В-клетки и помогает уменьшить воспаление.
Механизмы действия препаратов для лечения рассеянного склероза
Такие препараты для лечения ремиттирующего рассеянного слкероза (RRMS), такие , как алемтузумаб, кладрибин и митоксантрон, вызывают цитолиз В-клеток. Финголимод изолирует лимфоциты, включая В-клетки, терифлуномид является цитостатическим, а натализумаб предотвращает их перемещение через гематоэнцефалический барьер. Однако именно эффективность анти-CD20 агентов в предотвращении рецидивов и прогрессирования привела к признанию В-клеток ключом к аберрантному воспалению.
Ритуксимаб
Ритуксимаб, моноклональное антитело к CD20 с продемонстрированной эффективностью при ремиттирующем рассеянном склерозе и других неврологических, ревматологических и гематологических состояниях, представляет в настоящее время уникальную возможность исследовать и идентифицировать механизмы его эффектов. Анти-CD20 терапия истощает клетки, отображающие CD20 (пре-В-клетки, зрелые и В-клетки памяти и некоторые плазмобласты), но не предшественники В-клеток (про-В-клетки) и терминально дифференцированные плазматические клетки. Следовательно, введение вызывает избирательную потерю клеток линии B-клеток, ответственных за презентацию антигена и продукцию цитокинов, не влияя на восстановление B-клеток или ранее существовавший гуморальный иммунитет. Также страдают Т-клетки, экспрессирующие CD20 . : это может иметь значение, поскольку пациенты с рассеянным склерозом имеют повышенную долю экспрессирующих CD20 антимиелиновых Т-клеток по сравнению с контрольной группой. Незначительное количество периферических В-клеток можно увидеть уже через 4 дня после инфузии, с радиологическим преимуществом, очевидным через 4 недели, и клиническим преимуществом, заметным в среднем через 8 недель. Продолжительность эффекта варьируется, но обычно составляет от 6 до 9 месяцев, после чего следует репопуляция В-клетками, которые более наивны и менее аутореактивны, чем зрелые В-клетки и В-клетки памяти, которые они заменяют.
При связывании с В-клетками анти-CD20 агенты вызывают как комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), так и антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). В CDC связывание C1q с Fc-областью анти-CD20-антитела приводит к активации каскада комплемента, отложению комплемента на В-клетке и апоптозу из-за встраивания комплекса мембранной атаки (MAC). При ADCC иммунные эффекторные клетки распознают Fc-часть связанного анти-CD20-антитела, что приводит к цитотоксичности или фагоцитозу В-клетки. Несмотря на то, что CDC считается основным эффекторным механизмом для ритуксимаба, семейство анти-CD20 теперь включает несколько агентов разной конституции, каждый из которых имеет свой профиль ADCC и CDC.
В плацебо-контролируемом исследовании HERMES в 2008 году было показано, что ритуксимаб, химерное моноклональное антитело мыши и человека, впервые испытанное при лимфоидном раке за десять лет до этого, снижает клиническую и радиологическую активность заболевания у людей с RRMS. Реакции на инфузию первой дозы, вероятно, из-за высвобождения цитокинов, сопровождающего лизис В-клеток , были зарегистрированы у 78,3% пациентов (по сравнению с 40,3% в группе плацебо) в исследовании HERMES, хотя заболеваемость значительно снизилась при повторной инфузии. Гипогаммаглобулинемия, явно не определенная в исследовании HERMES, но обычно определяемая как уровень сывороточного IgG менее 6 г / л , чаще наблюдалась в группе лечения по сравнению с группой плацебо (7,9% против 3,0%). Инфекции мочевыводящих путей и синусит были более распространены ритуксимабом по сравнению с плацебо, но серьезные или оппортунистических инфекционных осложнений редко сообщались с ритуксимабом при рассеянном склерозе. Сообщалось о реактивации гепатита B (HBV) у пациентов, получавших ритуксимаб, с системными аутоиммунными или лимфопролиферативными заболеваниями. В этих популяциях также сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, вызванной условно-патогенной реактивацией вируса Джона Каннингема в миелинпродуцирующих олигодендроцитах. Мультифокальная лейкоэнцефалопатия несет в себе значительный риск смерти или необратимой инвалидности, что вызывает особую озабоченность в этой ситуации, поскольку лечебные эффекты ритуксимаба не могут быть обращены вспять.
Окрелизумаб
По коммерческим причинам ритуксимаб так и не перешел в исследования фазы 3 по RRMS. Современное использование ритуксимаба при рассеянном склерозе не по назначению, и его применение во всем мире варьируется; его в значительной степени вытеснил окрелизумаб, гуманизированный анти-CD20 агент. Эффективность окрелизумаба, гуманизированного анти-CD20 агента, была установлена в исследованиях OPERA, при этом лечение привело к снижению годовой частоты рецидивов (ARR) на 46–47% по сравнению с подкожным введением интерферона-бета 1a у пациентов с RRMS. Польза от лечения также наблюдалась в отношении прогрессирования заболевания и показателей МРТ, а польза для всех конечных точек была устойчивой в большинстве подгрупп демографической и клинической стратификации. В исследованиях OPERA инфузионные реакции наблюдались у 34% пациентов и уменьшались при последующих инфузиях. Опять же, считается, что они в основном связаны с высвобождением цитокинов лизированными В-клетками и обычно поддаются снижению скорости инфузии и введению антигистаминных препаратов и кортикостероидов. В этих испытаниях лечение окрелизумабом было связано с более высокой частотой инфекций верхних дыхательных путей и орального герпеса по сравнению с плацебо.. Целлюлит и UTIs также чаще встречались при исследовании пациентов с ревматоидным артритом. Описаны реактивация HBV и гипогаммаглобулинемия.
Офатумумаб и другие моноклональные антитела
Другие моноклональные агенты против CD20 были предметом испытаний рассеянного склероза. Офатумумаб - первое подкожно вводимое анти-CD20 средство, одобренное для рецидивирующих форм рассеянного склероза . Он демонстрирует более эффективный CDC, чем ритуксимаб, и пациенты имеют меньшее истощение В-клеток и более быструю кинетику восстановления по сравнению с внутривенными альтернативами. Обинутузумаб гуманизирован, тогда как ублитуксимаб является химерным; оба используются при злокачественных новообразованиях лимфоидных В-клеток с более сильной активацией ADCC по сравнению с ритуксимабом.
Фармакогенетика ритуксимаба
Фармакогенетика - это изучение вариаций ДНК, связанных с лекарственным ответом. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), генетические вариации, присутствующие по крайней мере у 1% популяции, являются центром большинства генетических исследований сложных признаков, таких как реакция на лекарства. В каждом геноме человека имеется примерно 4–5 миллионов SNP, по одному на каждые 1000 нуклеотидов. Гены-кандидаты, отобранные на основании известных ассоциаций с фенотипами заболеваний, были первоначальным центром фармакогенетических исследований. Появление секвенирования следующего поколения (NGS) выявило весь экзом (кодирующую белок ДНК) и геном (почти всю ДНК) и привело к экспоненциальному увеличению известных редких и распространенных SNP за последние два десятилетия. Взаимодействие генов с лекарственными средствами может влиять на фармакокинетику (всасывание, распределение, метаболизм или выведение) или, реже, на фармакодинамику (целевые эффекты). По состоянию на сентябрь 2020 года Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) признает 416 взаимодействий генов с лекарствами или классами лекарств, 34 из которых имеют установленные руководящие принципы. Несмотря на то, что некоторые из них увеличивают ферментативную активность (например, дупликации CYP2C19 * 17 и CYP2D6 ), большинство этих вариантов вызывают частичное или полное ингибирование функции. Примеры включают в себя аллельные варианты ферментов CYP450 , таких как CYP2C19 и CYP2D6, которые предсказывают исходы у пациентов , принимающих антидепрессанты или нейролептики. Статус метаболизатора индивидуума можно описать в диапазоне от «плохого» до «сверхбыстрого» с соответствующими вариациями концентрации лекарственного средства в плазме, эффективности и профиля побочных эффектов. Слабые метаболизаторы CYP2D6 могут говорить о терапевтической неэффективности , а сверхбыстрые метаболизаторы представляют значительно более высокий риск токсичности опиоидов. Клопидогрель, антитромбоцитарный препарат, который также требует активации CYP2C19, обычно назначают для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Пациенты с низкой или средней активностью CYP2C19 подвержены значительно худшим сердечно-сосудистым исходам, таким как рестеноз внутри стента после чрескожного коронарного вмешательства.
На сегодняшний день фармакогенетические исследования эффективности ритуксимаба или окрелизумаба при рассеянном склерозе не проводились. Однако исследования генотипа-фенотипа реакции ритуксимаба при различных заболеваниях, включая лимфоидные злокачественные новообразования и ревматоидный артрит, дали несколько положительных результатов. Выявленные полиморфизмы влияют на семейство FcγR (FCγRIIIA и FCγRIIA), FcRn, BAFF, C1qA, CD20 и IL-6. Генетический полиморфизм в FcγR влияет на цитотоксическую функцию макрофагов и NK-клеток, что может повлиять на эффективность моноклональных антител. Наиболее изученным из них является диморфизм гена FCGR3A , который модулирует силу взаимодействия с нижней шарнирной областью IgG1, характеризующейся либо фенилаланином (F), либо валином (V) по остатку 15. Хотя моноциты и макрофаги обладают комбинацией стимулирующих и ингибирующих FcγR, NK-клетки экспрессируют только стимулирующий FCγRIIIA. NK-клетки гомозигот V / V участвуют в более эффективных ADCC по сравнению с таковыми с аллотипами V / F или F / F, что, как полагают, связано с более сильным сродством связывания с Fc, наблюдаемым в генотипе FCGR3A-158V. Имеются также данные об увеличении экспрессии FcγRIIIA NK-клетками у гомозигот V / V. Анализ 212 пациентов с ревматоидным артритом показал значительно более высокую скорость клинического ответа на ритуксимаб у гомозигот V / V (89,5%) по сравнению с группами V / F и F / F (66% и 66,2% соответственно). Потеря ответа на ритуксимаб наблюдалась только у пациентов V / F и F / F (10,8% и 16,4%, по сравнению с отсутствием ответа в группе V / V). У пациентов, получавших ритуксимаб в рамках химиотерапии фолликулярной лимфомы, генотипы V / V и F / F были связаны с 12-месячной частотой ответа 75% и 30% соответственно.
Возможен общий механизм эффективности ритуксимаба и генезиса его побочных эффектов; например, нейтропения с поздним началом была идентифицирована как положительный прогностический фактор после ритуксимаба при ревматологических и лимфопролиферативных заболеваниях и может предсказывать ремиссию без необходимости повторного лечения
Фармакогенетика алемтузумаба
Одно исследование 85 пациентов с RRMS сообщило об отсутствии связи между генотипом FCGR3A-158 и результатами лечения алемтузумабом, моноклональным антителом к CD52. Ключевое исследование пациентов с NMOSD, получавших ритуксимаб, показало, что носительство аллеля V в FCGR3A-158 было связано с более низким риском рецидива (OR 0,35, 95 % ДИ 0,12–0,91) и более длительное время до повторного лечения.
Добавить комментарий