Эндогенный аутакоидный аденозин обнаружен во всех тканях млекопитающих. Напомню читателю моего Блога, что аденозин является основным компонентом АТФ и регулирует множество физиологических функций, но он также играет ключевую роль во многих патологических процессах , таких как рак, неврологических и психических заболеваниях, а также любых аспектах воспаления. В центральной нервной системе (ЦНС) аденозин контролирует возбудимость, синаптическую пластичность и дегенерацию нейронов. Он даже участвует в модуляции активности нейроглии : астроцитарных и микроглиальных клеток.
Дефосфолирилирование адениновых нуклеотидов , как основа образования аденозина
Основным механизмом, лежащим в основе образования аденозина, является дефосфорилирование адениновых нуклеотидов (АТФ, АДФ и АМФ) . Физиологически часть АТФ дефосфорилируется до аденозина. В случае клеточного стресса, такого как травма, гипоксия, нейродегенерация, нейровоспаление или эксайтотоксичность, скорость продукции аденозина увеличивается, причем , адениновые нуклеотиды чаще высвобождаются внеклеточно. Здесь эктоферменты, расположенные на клеточной мембране, называемые экто-5'нуклеотидазой (CD73) и эктонуклеозидтрифосфатфосфогидролазой (CD39), дефосфорилируют их в аденозин. Затем внеклеточный аденозин расщепляется до инозина ферментом аденозиндезаминазой (АДА). У человека аденозин может далее расщепляться до мочевой кислоты или повторно поглощаться клетками специфическими переносчиками нуклеозидов (ENT1 и ENT2) и снова фосфорилироваться до АТФ.
Рецепторы аденозина
Аденозин может проявлять свои эффекты посредством взаимодействия с различными аденозиновыми рецепторами (АР): А 1 , А 2А , А 2В и А 3 АР. Они являются компонентами семейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), и имеют типичную структуру мембранных рецепторов, характеризующуюся семью трансмембранными доменами. AR способны запускать разные пути передачи сигнала благодаря своей связи с разными G-белками. В норме аденозин обладает более высоким сродством к А 1 АР и А 2А АР, но при повышении его концентрации, как и при патологическом статусе, он способен также активировать более низксродственные рецепторы А 2В АР и А3 АР.
Двумя подтипами AR, наиболее выраженными в ЦНС, являются A 1 AR и A 2A AR. Последний присутствует почти во всех структурах мозга , с его основным выражением в стриатуме . Пре- и постсинаптические нейроны, астроциты, микроглия, олигодендроциты и капиллярные эндотелиальные клетки содержат A 2A AR. После стимуляции A2A AR соединяются с Gs или G olf в стриатуме и активируют аденилатциклазу, повышая концентрацию цАМФ и стимулируя протеинкиназу A (PKA) и многие направленные вниз мишени или другие сигнальные пути. А 2АAR в головном мозге участвуют в контроле произвольных движений и в мотивационных, эмоциональных и когнитивных процессах. Гомомерные A 2A AR, а также их способность образовывать гетеромеры с другими рецепторами играют важную роль в этих процессах. . Выявлены взаимодействия между A 2A AR и дофаминовыми рецепторами D 2 , метаботропными глутаматными рецепторами типа 5 (mGlu5R), каннабиноидным рецептором CB 1 и другими подтипами AR. Локализованные в головном мозге А1- АР были обнаружены в пре- и постсинаптических нейронах. В первом случае они препятствуют высвобождению глутамата, дофамина, серотонина и ацетилхолина. На постсинаптическом уровне А.1 АР нарушают нейрональную передачу сигналов через гиперполяризующую нейронную мембрану и снижают возбудимость посредством модуляции калиевых каналов. A 1 AR могут образовывать гетеромеры с A 2A AR и с дофаминовыми рецепторами D 1 , способствуя самоадаптивным изменениям, регулирующим пластичность нейронов.
Шизофрения
Известно, что антагонисты рецепторов NMDA вызывают высвобождение дофамина, тем самым гиперактивируя дофаминергическую систему . Кроме того, хроническое введение антагонистов NMDA модифицирует дофаминергическую передачу, вызывая изменения, аналогичные шизофреническим. К сожалению, потенциальные эксайтотоксические эффекты, связанные с активацией рецептора NMDA, делают лечение агонистами NDMA нецелесообразным. Наиболее эффективным подходом может быть одновременная нормализация дофаминергической и глутаматергической систем. Учитывая все обстоятельства, модуляция пути аденозина должна представлять собой обнадеживающую стратегию лечения шизофрении.
Аденозин, как упоминалось выше, является нейромодулятором, участвующим в контроле информационного потока в нейронных сетях посредством активации тормозных A 1 AR и облегчающих A 2A AR - двух наиболее распространенных подтипов AR в головном мозге . Аденозин также участвует в глутаматергической и дофаминергической модуляции. На животной модели трансгенных мышей со сверхэкспрессией аденозинкиназы исследователи наблюдали развитие когнитивных и двигательных нарушений, сходных с таковыми при шизофрении. Это привело к гипотезе о том, что гипофункция аденозина вызывает изменения в дофаминергической и глутаматергической передаче сигналов.. Соответственно, гипердофаминергическое состояние из-за снижения ингибирования дофаминового пути и нарушения регуляции глутаматного пути, опосредованного А2А-АР , вероятно, связано со снижением внеклеточного аденозина, возможно, также за счет участия А1- АR. При этом стимуляция A 2A AR противодействует индуцированной психотомиметиками двигательной активности, в то время как кофеин, являющийся антагонистом AR, усугубляет психоз у больных шизофренией. Напротив, более поздняя работа показала, что более низкие уровни внеклеточного аденозина, которые, как предполагается, частично ответственны за нарушение регуляции глутаматергической и дофаминергической систем и проявления шизофрении, по-видимому, не связаны со сверхэкспрессией аденозинкиназы. Фактически, новые данные свидетельствуют о том, что при шизофрении незначительная доступность внеклеточного аденозина может быть вызвана изменением других путей метаболизма аденозина. Экспрессия CD39, который превращает АТФ в АДФ и АМФ, снижается в астроцитах дорсолатеральной префронтальной коры при шизофрении, что приводит к снижению продукции АМФ, субстрата для аденозина. Кроме того, были обнаружены повышенная экспрессия ADA и сниженные уровни ENT1 в обогащенных популяциях пирамидных нейронов при шизофрении. Снижение активности CD39 в шизофреническом полосатом теле было подтверждено и другими исследованиями. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пуринергическая передача сигналов может быть мишенью антипсихотических препаратов. Стоит отметить, что длительное лечение нейролептиком клозапином повышало активность 5'-нуклеотидазы полосатого тела (CD73) у крыс, чего не наблюдалось при применении галоперидола. Однако галоперидол, а также оланзапин и сульпирид ингибировали активность CD39 в мембранах мозга рыбок данио, не влияя на активность CD73. В последующей работе, проведенной на головном мозге рыбок данио, те же авторы подтвердили, что галоперидол ингибирует экспрессию генов CD39 и ADA. У людей, в то время как у пациентов с шизофренией, получавших клозапин, наблюдалось повышение сывороточной аденозиндезаминазы, не было обнаружено различий в активности CD73.
Участие АР в развитии шизофрении подтверждается многими доклиническими исследованиями . Было показано, что стимуляция 2A AR и дофаминергическая блокада вызывают аналогичные поведенческие эффекты и предотвращают моторно-возбуждающие эффекты, вызванные лечением амфетамином или агонистом дофамина. Следовательно, A 2A AR рассматриваются как атипичные антипсихотические препараты, которые обеспечивают свои эффекты за счет взаимодействия с гетеромерами A 2A – D 2 , при этом они ингибируют D 2 -опосредованную передачу сигналов G i/o и усиливают D 2 -опосредованную β-аррестин 2 путь. Даже активация гомодимеров A 2A AR оказывает антипсихотическое действие, которое опосредовано путем G-аденилатциклазы-PKA и последующим усилением стриатопаллидного пути γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) благодаря α-амино-3-гидрокси-5- фосфорилирование метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и рецептора NMDA .
При шизофрении теория глутаматергической дисфункции также включает глиальный переносчик глутамата-I (GLT-I) . В этой связи AR A 2A кажутся очень важными. Астроциты с нокаутом 2A AR демонстрируют преувеличенную активность GLT-1, препятствующую гомеостазу глутамата и приводящую к психомоторной и когнитивной инвалидности. В совокупности эти данные позволяют предположить, что астроциты могут играть решающую роль в патофизиологии шизофрении.
Несмотря на то, что терапевтическому применению агонистов A 2A AR препятствовали их сердечно-сосудистые побочные эффекты, препараты, повышающие уровень аденозина, такие как аллопуринол и дипиридамол, использовались при шизофрении. Использование модуляторов концентрации аденозина может быть многообещающей терапевтической стратегией, поскольку ферменты и транспортеры, генерирующие аденозин, не регулируются у пациентов с шизофренией.
Заключение
Аденозин, взаимодействуя со своими четырьмя подтипами рецепторов, является малозаметным, но важным нейромодулятором с множественными взаимосвязями с многочисленными системами нейротрансмиттеров. В ходе нескольких доклинических исследований и некоторых клинических испытаний исследователи проверили ингибирующее или облегчающее действие АР в качестве потенциальной терапевтической стратегии при психоневрологических расстройствах. Тем не менее, широкое распространение АР и многочисленные функции аденозина в организме считаются ограничивающим фактором для разработки лекарственных препаратов лигандов АР. Для будущего терапевтического применения агентов, взаимодействующих с АР, при психоневрологических расстройствах необходимо учитывать различные факторы: проникновение через мозговой барьер, побочные эффекты, сложные патогенетические механизмы этих заболеваний и плохую доступность надежных моделей животных.
Добавить комментарий