Первыми терапевтическими мишенями при лечении нейропсихиатрических расстройств , в частности, шизофрении, следует считать субъединицы генов рецептора дофамина ( DRD2 ) или глутаматного рецептора ( GRM3 , GRIN2A и GRIA1 ) ), которые только недавно были связаны с генетическим риском заболевания на уровне популяции через большие масштабные исследования общегеномных ассоциаций (GWAS). Тем не менее, полигенные оценки риска в настоящее время объясняют лишь небольшую долю предрасположенности к нейропсихиатрическим расстройствам , например, 7% при шизофрении ( SCZ) по сравнению с 80% наследования, полученного из исследований семейных и монозиготных близнецов. Предполагаемые индивидуальные аллели риска GWAS объясняют лишь незначительное увеличение риска заболевания с отношениями шансов, как правило, ниже 1,1, а различия в частотах аллелей между случаями и контролем менее 2%. Концепция , согласно которой у пациента, страдающего нейропсихиатрическим расстройством имеется различная комбинация нескольких аллелей общего риска, каждая с небольшим вкладом, обеспечивающим прирост риска возникновения расстройства , привела к использованию анализа путей in silico для идентификации механизмов передачи сигналов клетки, которые представляют собой по сути конвергентные лекарственные мишени.
Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) являются физиологически релевантными и легкодоступными первичными тканями, поддающимися функциональному анализу , необходимому для открытия новых препаратов в психиатрии. Можно предположить, что психоневрологические заболевания представляют собой системные расстройства, возникающие в результате нарушения сигналов сетей клеток с параллельными проявлениями как в мозге, так и в периферических тканях. PBMC экспрессируют многие рецепторы центральной нервной системы (ЦНС) и нижестоящие сигнальные белки, которые участвуют в патогенезе нервно-психических расстройств. Варианты изменений белка общие для обеих клеточных линий связаны со статусом болезни, выраженностью ее симптомов и пригодны для оценки терапевтической эффективности новых препаратов. Кроме того, последние данные GWAS предполагают обогащение однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), ассоциированных с нейропсихиатрическими локусами риска, в усилителях экспрессии генов, специфичных для подтипа PBMC , и коэкспрессию фенотипов нейропсихического генетического риска как в периферических тканях, так и в тканях ЦНС. Хотя функциональное соответствие между общими сигнальными мотивами в PBMC и клетках ЦНС еще предстоит изучить, возможно, что подмножества путей или даже отдельные белково-белковые взаимодействия, которые перекрываются между собой , являются клинически значимыми и могут быть практически использованы для открытия новых лекарств в психиатрии. Более того, доказательства того, что периферические изменения могут вызывать функциональные изменения в ЦНС с соответствующей психопатологической симптоматикой , например, психотические симптомы, связанные с изменениями в микробиоме кишечника или депрессивные симптомы после высвобождения провоспалительных цитокинов во время микробной инфекции, свидетельствуют о том, что периферические клеточные модели могут не ограничиваться суррогатной идентификацией мишеней в ЦНС, но могут также представлять основные звенья патогенеза нейропсихиатрических расстройств.
Таргетирование на ключевые клеточные функциональные преобразователи, такие как рецепторы, связанные с G-белком, рецепторные тирозинкиназы, ионные каналы, а также протеинкиназы и фосфатазы, представляет собой эвристический метод скрининга наиболее поддающейся лечению части генома.
Выяснение ex vivo в первичных образцах мононуклеарных клеток крови конвергентных аномальных фенотипов ответных сигналов клеточных реакций («функциональных эндофенотипов») у пациентов, страдающих нейропсихиатрическими расстройствами с потенциально различными генетическими факторами риска и траекториями окружающей среды является перспективным методом исследования эффективности новых препаратов в психиатрии. Подобные модели помогают уточнить общие показания, предложенные GWAS, а исследования секвенирования exome (такие как блокада кальциевых каналов T- и L-типа для лечения шизофрении ) позволяет определить, какие препараты лучше всего повторяют клетки и фиксируют отличительные признаки эффективности лекарств in vivo. Эта информация может оказаться полезной для интерпретации результатов клинических испытаний, полученных ранее для блокаторов кальциевых каналов , потенциально интересных в плане терапии шизофрении. Клинические испытания показали потенциальную терапевтическую пользу блокаторов кальциевых каналов L-типа DHP , причем , эти результаты повышают вероятность того, что структурные производные с расширенными замещениями сложных эфиров в положении 3 пиридинового кольца (нисолдипин и никардипин), которые еще не были проверены при лечении шизофрении , могут обеспечить повышенную эффективность терапии этого психического расстройства. Кроме того, фенотип клеточного ответа полезен для идентификации соединений из структурно не связанных классов лекарств, которые проявляют сходные эффекты на передачу сигналов в клетках, например, кортикостероиды (метилпреднизолон и флунизолид) или блокатор калиевых каналов (ибутилид), таким образом расширяя разнообразие нейропсихиатрических препаратов. на ранних стадиях исследований препаратов для лечения психических расстройств.
Также представляет определенный интерес выявление в периферических Т-клетках дифференциальных взаимодействий препаратов , используемых в психиатрии , на множественных клеточных сигнальных мишенях, возможно, прогнозирующих эффективность функционирования ЦНС.
Отметим, что некоторые из нейропсихиатрических взаимодействий лекарственное средство-мишень уже известны, например, в эпитопах пути Akt / GSK-3β , другие, такие как индукция фосфорилирования в CRKL (pY207) в ответ на введение ex vivo и in vivo антипсихотиков теперь мы также можем найти в литературе , что подтверждает явное влиянии локуса CRKL на генетический риск возникновения шизофрении . Возможно, что эти «нецелевые» эффекты могут в конечном итоге быть признаны в качестве ключевых компонентов терапевтической эффективности или альтернативно - токсичности препаратов , используемых в психиатрии.
Добавить комментарий