Полипрагмазия в психиатрии

Актуальность проблемы 

Почему в современной психиатрии полифармация стала большой проблемой? 

Современные стандарты лечения в психиатрии ориентированы на полифармацию, то есть пациенты больше не лечатся одним единственным препаратом, а получают комбинации нескольких антидепрессантов, антипсихотиков, стабилизаторов настроения, анксиолитиков, снотворных, антигистаминных и антихолинергических средств, наряду с другими соматическими методами лечения. Параллельно с негласным принятием и распространением полифармации резко снизился процент пациентов, отвечающих на лечение. Пациенты испытывают значительные побочные эффекты, которые, по-видимому, стали более частыми и более серьезными с распространением полифармации. В большом числе случаев полезные эффекты множество психофармакологических препаратов не перевешивает связанный с ними риск побочных эффектов.

Терминология 

В чем отличие терминов "полифармация" от "полипрагмазия"?

"Полифармация" — это одновременный прием нескольких лекарств (чаще всего 5 и более), который может быть как обоснованным, так и нет. "Полипрагмазия" - более широкое понятие, означающее избыточность медицинской помощи: назначение неоправданно большого количества лекарств, лишних обследований или ненужных процедур

Что означает термин "полипрагмазия" и как ее классифицируют? 

Полипрагмазия в широком смысле определяется как регулярное использование нескольких лекарств, и ее можно разделить на незначительную полипрагмазию (от 2 до 4 препаратов), значительную полипрагмазию (5 или более препаратов) и крайнюю или гиперполипрагмазию (≥10 препаратов) (Bjerrum, L., et.al., 1997). 

Какие критерии определения полипрагмазии у детей? 

В педиатрии полифармация обычно представляет собой всего два одновременно принимаемых лекарства, назначенных для лечения одного заболевания (Winterstein AG, et.al., 2017). Разница в пороговом количестве лекарств, определяющих "полифармацию" у детей и взрослых, понятна, поскольку у детей меньше бремя болезней, чем у взрослых. Небольшая доля детей со сложными хроническими заболеваниями является исключением, поскольку они, как правило, имеют большое количество рецептурных лекарств.

Насколько оправданно использование термина "целесообразное применение полифармации"? 

Исследования показали необходимость перехода к использованию термина «целесообразное применение полифармации» для различения назначения «много» и «слишком большого» количества лекарств вместо простого числового подсчета лекарств, который имеет ограниченную ценность на практике. 

Почему сложно дать определение "полипрагмазии"? 

При оценке уровня полипрагмазии обычно учитываются такие факторы, которые приводят к разнообразию определений этого феномена , например:

• количество и продолжительность приема лекарств
• классы лекарств,
• целесообразность лекарств,
• медицинские состояния и клиническая ситуация

Почему для определения полипрагмазии используется много терминов? 

Ситуацию усугубляет то, что для обозначения полифармации часто используются разные термины. Только 30% исследований явно определяют полипрагмазию как с указанием порогового количества лекарственных препаратов, так и с указанием периода перекрытия или последовательного приема. Распространенные термины, описывающие использование нескольких лекарственных препаратов (Bakaki, P. et.al., 2018):

• "полипрагмазия"
• "многокомпонентная терапия"
• "политерапия"
• "комбинированная фармакотерапия"
• "множественная фармакотерапия"
• "среднее количество лекарственных препаратов" 

Что понимается под терминами "STOPP" и "МАI"?

Существует несколько инструментов для определения целесообразности назначения, включая STOPP (инструмент скрининга рецептов для пожилых людей) и START (инструмент скрининга для оповещения о правильном лечении), критерии Бирса и индекс целесообразности назначения лекарств (MAI) (Hanlon, J. et.al., 1992). MAI измеряет целесообразность назначения лекарств для пожилых людей, используя 10 критериев для каждого лекарства. Затем врач оценивает каждый рецепт в соответствии с подробными инструкциями, предоставленными инструментом индексации, чтобы получить общую оценку. Как правило, оценка ≥3 указывает на то, что лекарство, вероятно, не подходит. 

Что означает термин "депрескрипция"

"Депрескрипцию" можно определить как процесс отмены или снижения дозы препаратов, которые считаются неподходящими для конкретного пациента, с целью уменьшения побочных эффектов от приема нескольких лекарств, включая несоблюдение режима лечения (Reeve, E., et.sal., 2017). 

История

Когда в медицинской литературе появился термин "полифармация"? 

Термин «полифармация» впервые появился в медицинской литературе более 150 лет назад, когда он относился к многокомпонентным препаратам (Friend DG., 1959). Однако впервые он был введен в Медицинские предметные рубрики (MeSH), контролируемый словарь-тезаурус, используемый для индексирования статей в базе данных Medline Национальной медицинской библиотеки, в 1997 году. Несмотря на то, что термин «полифармация» впервые был введен для описания многокомпонентных препаратов, современные исследователи не относят комбинированные препараты с фиксированной дозой к "полифармации". 

Недостатки полипрагмазии

Какие основные недостатки пролипрагмазии? 

В литературе отсутствуют эмпирические данные, демонстрирующие преимущества полифармации по сравнению с монотерапией. Полипрагмазия сама по себе связана с трудностями в приеме всех рекомендованных лекарств. Причинами этого являются:

• более высокая частота побочных эффектов
• падения, особенно, в пожилом возрасте
• взаимодействия лекарств между собой  
• госпитализации
• увеличение продолжительности пребывания в больнице
• повторная госпитализация вскоре после выписки
• взаимодействие лекарств с заболеваниями
• забывчивость о времени приема и дозировке каждого лекарства.
• плохая приверженность пациентов к режиму терапии
• повышенный уровень смертности
• сложность контроля эффективности и безопасности лечения
• бремя организации медицинского обслуживания
• высокая стоимость здравоохранения
• затраты пациентов
• ошибки назначений, чрезмерное и недостаточное доза
• негативные психологические последствия (например, для формирования здоровой идентичности)

Как часто встречаются выраженные побочные эффекты , обусловленные полифармацией при у пациентов с депрессией и шизофренией? 

В исследовании роли воспалительных процессов при депрессии и шизофрении, 85,7% пациентов, лечившихся от большой депрессии, сообщили о побочных эффектах (31,0% в тяжелой форме), и 81,7% пациентов, лечившихся от шизофренических расстройств (33,1% в тяжелой форме) (Stassen, H., et.al., 2021). 

Эпидемиология

Почему в условиях психиатрического стационара чаще, чем при амбулаторном лечении наблюдается полифармация? 

В натуралистическом пилотном исследовании с участием 296 стационарных и 363 амбулаторных пациентов, последние получали в среднем 4,6 ± 2,0 сопутствующих лекарственных препаратов и показали показатели ответа около 35% при большом депрессивном расстройстве и около 25% при расстройствах шизофренического спектра (Lötscher, K., et.al., 2010).

Какая зависимость полифармации от пола пациентов? 

Распространенность полифармации выше у женщин (Ghaed-Sharaf, M., et.al., 2022). 

Какое влияние оказывает раса на уровень полипрагмазии? 

Белые пациенты чаще принимают несколько лекарств одновременно , чем чернокожие. Это может указывать на то, что у белых пациентов вероятность назначения каких-либо лекарств выше, чем у чернокожих или латиноамериканцев, но после назначения первого лекарства расовых различий в отношении вероятности полипрагмазии больше нет. Это различие может отражать барьеры доступа к психиатрической помощи, о которых сообщалось в ходе национального исследования, показавшего, что среди взрослых с психиатрическими диагнозами меньшая доля пациентов латиноамериканского и афроамериканского происхождения получает лечение по сравнению с пациентами белого происхождения (McGuire TG, et.al., 2008).

Какие факторы влияют на схемы терапии психотропными препаратами?

Психиатр, ответственный за лечение считается основным определяющим фактором при выборе схемы лечения, за ним следуют пол, возраст и диагноз с гораздо меньшим весом. Значительное увеличение количества назначений психотропных препаратов обусловлено не только психиатрами, но и другими врачами, включая врачей первичной медицинской помощи, семейных врачей и неврологов, специализирующихся в других областях медицины. В отчете США за 2012 год было установлено, что четыре из пяти рецептов на психотропные препараты были выписаны врачами, не являющимися психиатрами (Toteja N, et.al., 2014).

Какие изменения в распространенности полипрагмазии отмечены в педиатрической и подростковой популяции? 

Показатели полипрагмазии в психиатрии среди подростков и молодых людей со временем возросли: с 8% в 1996 году до более чем 40% в 2005 году (McIntyre, R. S., & Jerrell, J. M., 2009). 

Психотропные препараты

Какие психические расстройства чаще всего связаны с полифармацией? 

 Полифармация в психиатрии представляет собой пример «законного», но ненужного использования психотропных средств. Среди пациентов, принимавших несколько препаратов, чаще диагностируются расстройства поведения или биполярное расстройство во время госпитализации. Амбулаторные врачи прибегают к полипрагмазии как к попытке справиться с дисрегуляцией и потенциально опасным поведением. Пациенты, выписанные из психиатрической больницы с полифармакотерапией в основном те, кому назначаются альфа-агонисты, которые могут сочетаться с другими психотропными препаратами при лечении таких расстройств, как синдром дефицита внимания и гиперактивности (Loo, S. et.al., 2016).

Антидепрессанты 

Совместное использование антидепрессантов и психотропных препаратов других классов 

Насколько оправданно сочетание антидепрессантов с антипсихотиками и седативными препаратами? 

Комбинация антидепрессантов и антипсихотиков при лечении депрессии почти всегда оправдана.  Однако, сочетание антидепрессантов со снотворными и седативными средствами из разных фармакологических классов, показана только для 30% пациентов (Rhee, T. G., & Rosenheck, R. A., 2019). 

Стоит ли сочетать прием антидепрессантов и стабилизаторов настроения?

Всего лишь 11% пациентов получают обоснованную комбинацию антидепрессантов и стабилизаторов настроения, что подчеркивает необходимость тщательной оценки соотношения риска и пользы для оптимизации результатов такого лечения пациентов.

Антипсихотики

Насколько распространена полипрагмазия антипсихотиков в Америке, Европе и Азии? 

Полипрагмазия антипсихотиков имеет место у 10–20% амбулаторных больных шизофренией и до 40% стационарных пациентов с этим расстройством.  Антипсихотическая полипрагмазия менее распространена в Северной Америке (16%) и Океании (16,4%) и более распространена в Европе (23%) и Азии (42%). Крупное общенациональное когортное исследование показало, что до 57,5% финских пациентов с шизофренией получали одновременно несколько антипсихотиков в течение как минимум 90 дней, однако, часть этого времени, вероятно, была связана с перекрестным титрованием антипсихотиков (Tiihonen J,et.al., 2019). Исследование турецких амбулаторных пациентов показало, что некоторым пациентам назначают до пяти одновременных антипсихотиков (29% получают монотерапию, 44,4% - два антипсихотика, 24,4% - три, 1,4% - четыре и 0,7% - пять) (Yazici E,et.al., 2017). 

Каким больным чаще всего назначают несколько антипсихотиков?

Частота одновременного назначения нескольких антипсихотиков коррелирует со статусом стационарного лечения, использованием антихолинергических препаратов первого поколения, меньшим использованием антидепрессантов и более частым назначением инъекционных форм антипсихотиков длительного действия (Gallego J, et.al., 2012). 

Почему психиатры назначают несколько антипсихотиков одновременно?

Обычно психиатры назначают больным несколько антипсихотиков одновременно с целью:

• усиления ответа при лечении резистентных  позитивных симптомов (бреда и галлюцинаций)
• борьбы с негативными симптомами,
• снижения дозы любого лекарства,
• ограничения затрат на препараты
• уменьшение выраженности экстрапирамидных симптомов
• воздействия на сопутствующие симптомы, такие как тревожность, когнитивная дисфункция, импульсивное/агрессивное поведение и нарушения сна, вместо других лекарств, используемых для купирования этих расстройств
• дополнительного назначения  седативнхе антипсихотики при расстройствах сна вместо бензодиазепинов, что может привести к лучшим результатам, особенно учитывая отрицательное влияние длительного приема бензодиазепинов на риск самоубийства, когнитивные функции, концентрацию и тревожность (Stummer L, et.al., 2018). 

С каким психотропными препаратами чаще всего назначают антипсихотики? 

В исследовании REAP (Yang et.al., 2018) частота одновременного применения антипсихотиков со стабилизаторами настроения составила 14,0%, антидепрессантами в — 12,0%, анксиолитиками — 27,9%, снотворными — 9,3%, а противопаркинсоническими препаратами 45,1% ( Yang, S. et.al., 2018). Некоторые авторы провели исследование 30 908 стационарных пациентов с шизофренией из Германии, Швейцарии, Австрии, Бельгии и Венгрии. Результаты показали частоту одновременного применения психотропных препаратов. Показатели были следующими: антипсихотики 94,8%, транквилизаторы (анксиолитики) 32%, антидепрессанты 16,5%, противосудорожные препараты 14,1%, литий 2,1%, снотворные 8,1% и противопаркинсонические препараты 16%. Частота полифармации (≥5 препаратов) увеличилась с 19% в 2000 году до 26,5% в 2015 году, а психиатрическая полифармация (≥3 психотропных препарата) была отмечена у 44,7% пациентов (Toto, S., et.al., 2019). 

Какие могут быть идеальными показатели поддерживающего лечения больных шизофренией? 

Полагают, что приблизительные идеальные показатели поддерживающего лечения у пациентов с шизофренией: антипсихотики - 30%; комбинированные стабилизаторы настроения - 15%; комбинированные антидепрессанты - 10%; комбинированные анксиолитик - 30%; и комбинированный снотворный препарат - 10%, с ADL (средняя лекарственная нагрузка антипсихотиков, рассчитанная как сумма назначенных суточных доз каждого антипсихотика, деленная на определенную суточную дозу приблизительно 1,5) и PDL (сумма суточной дозы каждого назначенного психотропного препарата, деленную на его определенную суточную дозу в 5 фармакологических классах) .приблизительно 2,0 (Lin, S. K., 2020). Существует значительная разница в использовании антихолинергических препаратов между Азией и Европой (45,1% против 16%).

Можно ли использовать бензодиазепины вместе с антипсихотиками? 

В некоторых случаях антипсихотическая полипрагмазия может давать лучшие результаты, чем другие формы усиления лечения, например, такое , как использование бензодиазепинов.

Почему большинство психиатров негативно относится к одновременному назначению нескольких антипсихотиков?

Было показано, что "антипсихотическая полипрагмазия" ( совместное назначение нескольких антипсихотиков) вызывает больше побочных эффектов, чем монотерапия, что является основной причиной, по которой большинство руководств по лечению предостерегают от нее. Следует стремиться к монотерапии, даже клозапин следует назначать тогда, когда два подхода к  монотерапии другими антипсихотиками не дали результата и нет абсолютных противопоказаний. Руководство для врачей опубликованное в 2014 году и пересмотренное в 2019 году, рекомендует не использовать регулярное комбинированное лечение несколькими антипсихотиками, за исключением коротких периодов , например, при смене лекарств.

Что делать , если антипсихотик, назначенный психиатром неэффективен?

При отсутствие эффективности одного антипсихотика следует рассмотреть возможность использования инъекционных препаратов длительного действия или измерения концентрации в крови. 

Клозапин 

С какими антипсихотиками стоит сочетать клозапин? 

В частности, сочетание арипипразола с клозапином может быть эффективным для снижения побочных эффектов лечения или остаточных симптомов. Это  справедливо и для сочетания частичных агонистов дофамина с клозапином, однако, в настоящее время существует мало данных, подтверждающих этот вывод. Сочетание арипипразола с клозапином связано с наименьшим риском повторной госпитализации, что указывает на возможность применения определенных видов полифармакотерапии при лечении шизофрении. 

Когда стоит начать прием клозапина или комбинировать его с другими антипсихотиками? 

 Однако,  те же руководства позволяет добавлять дополнительный антипсихотик для усиления лечения клозапином, если монотерапия клозапином оказалась неэффективной. В этом случае рекомендуется выбрать препарат, который не усиливает распространенные побочные эффекты клозапина (NCCMH., 2014).

Полипрагмазия в гериатрии 

Насколько оправдана полипрагмазия в геронтологической психиатрии?

Одновременное использование двух или более психотропных препаратов может быть не самым подходящим подходом, особенно для уязвимых групп населения, таких как пациенты старше 65 лет. Пожилые люди подвержены большему риску побочных эффектов из-за снижения функции почек и печени, уменьшения мышечной массы, снижения слуха, зрения, когнитивных функций и подвижности

Почему при лечении деменции врач сталкивается с проблемой полипрагмазии? 

Деменция сопровождается сопутствующими заболеваниями, требующими дополнительного лечения, что приводит к показателям полипрагмазии, которые на 40–50% выше, чем у пожилых людей в обществе (Garber J, Brownlee S., 2019). Несмотря на то, что с точки зрения разных мишеней терапии полипрагмазия целесообразна, когда польза перевешивает потенциальный вред, но она также способствует и плохим результатам лечения, когда соотношение пользы и риска смещается в сторону менее переносимого профиля. 

Ингибиторы холинэстеразы

Почему отмена ингибиторов холинэстеразы может привести и к отмене других препаратов? 

Одной из потенциальных стратегий оптимизации терапии лекарствами и предотвращения или устранения "каскадов назначений" является целенаправленное прекращение приема вредных или неэффективных лекарств или своевременная отмена некоторых из них. Известные нежелательные реакции на ингибиторы холинэстеразы могут привести к проблемному "каскаду назначений, который представляет собой явную опасность для пациентов с тяжелой деменцией. В этом случае, отмена назначения ингибиторов холинэстеразы вполне безопасна и не ассоциируется с негативными событиями.

Как часто назначаются пациентам с деменцией ингибиторы холинэстеразы и 

Ингибиторы холинэстеразы назначаются примерно 40% больным с целью замедления ухудшения когнитивных функций. Несмотря на то, что  эти препараты и приносят некоторую пользу, долгосрочные эффекты здесь менее очевидны.  

С какими побочными эффектами сталкивается врач при лечении ингибиторами холинэстеразы? 

Ингибиторы холинэстеразы способствуют возникновению нежелательных лекарственных реакций, в частности, из-за повышенного системного уровня ацетилхолина, включая желудочно-кишечные, неврологические и сердечно-сосудистые расстройства (Buckley J, Salpeter S., 2015). 

Для чего в пожилом возрасте назначаются антимускариновые препараты? 

В литературе описан каскад назначений, в котором антимускариновые препараты назначались для лечения нарушенной функции мочевого пузыря (симптомов недержания мочи), вызванных ингибиторами холинэстеразы (Brath H,., et.al., 2018). Однако, антихолинергические препараты, включая антимускариновые, предложенные для лечения заболеваний мочевого пузыря, увеличивают риск падений, делирия и дальнейшего ухудшения когнитивных функций.

Литература 

Bakaki, P. M., Horace, A., Dawson, N., Winterstein, A., Waldron, J., Staley, J., ... & Kleinman, L. C. (2018). Defining pediatric polypharmacy: a scoping review. PloS one, 13(11), e0208047.

Bjerrum, L., Rosholm, J. U., Hallas, J., & Kragstrup, J. (1997). Methods for estimating the occurrence of polypharmacy by means of a prescription database. European journal of clinical pharmacology, 53(1), 7-11.

Brath H, Mehta N, Savage RD, et al. What is known about preventing, detecting, and reversing prescribing cascades: a scoping review. J Am Geriatr Soc. 2018;66(11):2079–2085.

Buckley J, Salpeter S. A risk-benefit assessment of dementia medications: systematic review of the evidence. Drugs Aging. 2015;166(6):453–467.

Friend DG. Polypharmacy—Multiple-Ingredient and Shotgun Prescriptions. N Engl J Med. 1959;260(20):1015–8. 

Gallego JA, Bonetti J, Zhang J, Kane JM. Prevalence and correlates of antipsychotic polypharmacy: a systematic review and meta-regression of global and regional trends from the 1970s to 2009. Schizophr Res. 2012;138:18–28. 

Garber J, Brownlee S. Medication Overload: America’s Other Drug Problem. Lown Institute; 2019.

Ghaed-Sharaf, M., Hariri, S., Poustchi, H., Nourollahi, M., Khani, S., Taherifard, E., ... & Vardanjani, H. M. (2022). The pattern of medication use, and determinants of the prevalence of polypharmacy among patients with a recent history of depressive disorder: results from the pars cohort study. BMC psychology, 10(1), 12.

Hanlon, J. T., Schmader, K. E., Samsa, G. P., Weinberger, M., Uttech, K. M., Lewis, I. K., ... & Feussner, J. R. (1992). A method for assessing drug therapy appropriateness. Journal of clinical epidemiology, 45(10), 1045-1051.

Lin, S. K. (2020). Antipsychotic polypharmacy: a dirty little secret or a fashion?. International Journal of Neuropsychopharmacology, 23(2), 125-131.

Loo, S. K., Bilder, R. M., Cho, A. L., Sturm, A., Cowen, J., Walshaw, P., ... & McCracken, J. T. (2016). Effects of d-methylphenidate, guanfacine, and their combination on electroencephalogram resting state spectral power in attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 55(8), 674-682.

Lötscher, K., Anghelescu, I. G., Braun, S., Bridler, R., & Stassen, H. H. (2010). P. 2. c. 019 Polypharmacy in psychiatry: clinical practice versus empirical evidence. European Neuropsychopharmacology, 20, S378-S379.

McGuire TG, Miranda J. New evidence regarding racial and ethnic disparities in mental health: policy implications. Health Aff Proj Hope. 2008;27(2):393–403.

McIntyre, R. S., & Jerrell, J. M. (2009). Polypharmacy in children and adolescents treated for major depressive disorder: a claims database study. Journal of clinical psychiatry, 70(2), 240.

NCCMH. Psychosis and schizophrenia in adults: treatment and management. In: London: NICE; 2014: Clinical Guideline No. 178. 2014.

Rhee, T. G., & Rosenheck, R. A. (2019). Psychotropic polypharmacy reconsidered: between-class polypharmacy in the context of multimorbidity in the treatment of depressive disorders. Journal of affective disorders, 252, 450-457.

Reeve, E., Thompson, W., & Farrell, B. (2017). Deprescribing: a narrative review of the evidence and practical recommendations for recognizing opportunities and taking action. European journal of internal medicine, 38, 3-11.

Sommer IE, Bearden CE, van Dellen E, et al. Early interventions in risk groups for schizophrenia: what are we waiting for? NPJ Schizophr. 2016;2:16003. 

Stassen, H. H., Bachmann, S., Bridler, R., Cattapan, K., Herzig, D., Schneeberger, A., & Seifritz, E. (2021). Inflammatory processes linked to major depression and schizophrenic disorders and the effects of polypharmacy in psychiatry: evidence from a longitudinal study of 279 patients under therapy. European archives of psychiatry and clinical neuroscience, 271(3), 507-520.

Stummer L, Markovic M, Maroney M. Pharmacologic treatment options for insomnia in patients with schizophrenia. Medicines. 2018;5:88.

Tiihonen J, Taipale H, Mehtälä J, Vattulainen P, Correll CU, Tanskanen A. Association of antipsychotic polypharmacy vs monotherapy with psychiatric rehospitalization among adults with schizophrenia. JAMA Psychiat. 2019;76:499–507.

Toto, S., Grohmann, R., Bleich, S., Frieling, H., Maier, H. B., Greil, W., ... & Neyazi, A. (2019). Psychopharmacological treatment of schizophrenia over time in 30 908 inpatients: data from the AMSP study. International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(9), 560-573.

Toteja N, Gallego JA, Saito E, et al. Prevalence and correlates of antipsychotic polypharmacy in children and adolescents receiving antipsychotic treatment. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17(7):1095–1105.

Yang, S. Y., Chen, L. Y., Najoan, E., Kallivayalil, R. A., Viboonma, K., Jamaluddin, R., ... & Lin, S. K. (2018). Polypharmacy and psychotropic drug loading in patients with schizophrenia in Asian countries: Fourth survey of Research on Asian Prescription Patterns on antipsychotics. Psychiatry and clinical neurosciences, 72(8), 572-579.

Yazici E, Cilli AS, Yazici AB, Baysan H, Ince M, Bosgelmez S, et al. Antipsychotic use pattern in schizophrenia outpatients: correlates of polypharmacy. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2017;13:92–103.

Winterstein AG, Soria-Saucedo R, Gerhard T, Correll CU, Olfson M. Differential risk of increasing psychotropic polypharmacy use in children diagnosed with ADHD as preschoolers. J Clin Psychiatry. 2017;78:7:e774–81