От 30% до 70% пациентов с COVID-19 страдают от пост - острых последствий COVID-19 (PASC) или затяжного COVID, который определяется в качестве ряда новых, возвращающихся или продолжающихся проблем со здоровьем , причем , люди могут испытывать четыре или более недель после первоначального заражения SARS-CoV-2 его последствия. PASC может включать потерю памяти, расстройство со стороны желудочно-кишечного тракта (GI), утомляемость, аносмию, одышку и другие симптомы. PASC обычно связывают с "острой тяжестью заболевания".и, как предполагается, связан с аутоиммунными факторами и "неразрешенными вирусными фрагментами".
Неоднородность PASC и различные факторы, которые, как предполагается, с ним связаны, подчеркивают необходимость систематической характеристики его биологических и иммунологических основ и эволюции этих взаимосвязей в течение времени заражения и выздоровления SARS-CoV-2. В одном из исследований пациентов анализировали при первой постановке клинического диагноза ( начало болезни - Т1), остром заболевании (острый период - Т2) и через 2–3 месяца после появления начальных симптомов ( выздоравливающие - Т3). . Заборы крови анализировали на наличие аутоантител (аутоАТ) и специфичных к SARS-CoV-2 антител, глобальные протеомные и метаболомные профили плазмы, а также одноклеточные (sc) мультиомные характеристики мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Каждый забор крови сочетался с измерениями вирусной нагрузки SARS-CoV-2 мазком из носа и плазмой.
Постковидный синдром и его симптомы
Во время выздорволения ( Т3) у большинства пациентов были обнаружены антитела против рецептор-связывающего домена шиповидного белка SARS-CoV-2 (RBD). Как и ожидалось, титры антител коррелировали с тяжестью острого заболевания , а также с нейтрализующими антителами в клеточных анализах, , предполагая, что у большинства пациентов наблюдался сильный гуморальный ответ против SARS-CoV-2 на T3. В период Т3 симптомы включали утомляемость (52%), кашель (25%) и аносмию/дисгезию (18%). Таким образом, авторы исследования также классифицировали симптомы как респираторно-вирусные (42%), неврологические (25%), аносмию/дисгевзию (18%) и желудочно-кишечные расстройства (9%). Они показывают закономерность, при которой респираторно-вирусные симптомы встречаются чаще, а желудочно-кишечные симптомы встречаются реже. Интересно, что у пациентов с легкой и тяжелой острой формой COVID-19 также наблюдались аналогичные тенденции , подразумевая, что факторы помимо тяжести острой стадии заболевания могут быть связаны с PASC. Серонегативные пациенты T3 (8%) были обогащены пациентами с ослабленным иммунитетом и демонстрировали аналогичные риски PASC. Изучение PASC в контексте данных EHR участников INCOV выявило значимые корреляции между диабетом 2 типа и определенными PASC. Пациенты женского пола, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (COPD) и пациенты с более высоким количеством эритроцитов T1 чаще проявляли многие (> 3) симптомы постковидных расстройств.
Желудочно - кишечные расстройств после ковида
PASC желудочно-кишечного тракта однозначно коррелирует с недавно увеличенными популяциями цитотоксических CD8 + и CD4 + Т-клеток в период выздоровления , включая клонотипы, специфичные для SARS-CoV-2, которые активируются не во время острого заболевания, а в период выздоровления, когда был идентифицирован PASC . Коррелирует ли это с сообщениями о выделении вируса в желудочно-кишечном тракте, которое может произойти у некоторых пациентов с COVID-19 в постостром периоде , потребуются дополнительные исследования, но обнаружение того, что PASC в желудочно-кишечном тракте также включает активацию CMV-специфических Т-клеток предполагает, что дополнительные уровни неспецифической активации Т-клеток также могут способствовать GI PASC. Сообщалось об активации аутореактивных Т-клеток при многих инфекциях, включая COVID-19.
Иммунные расстройства после ковида
Большинство факторов PASC можно измерить во время Т1, связь между факторами PASC и эндотипами разрешена лишь частично. Поляризация эндотипа типа 1 и типа 2 отражает то, как иммунная система эволюционировала, чтобы приспособить свои эффекторные функции к различным задачам, при этом тип 2 не оптимизирован для элиминации вируса, о чем свидетельствует его самый высокий уровень при госпитализации. Следует отметить промежуточную «гибридную» группу, которая обновляет каноническую дихотомию типа 1/типа 2 иммунной поляризации. Этот промежуточный эндотип требует дальнейшего изучения. поскольку это связано с пациентами, у которых наблюдается как реактивация латентного EBV, так и с пациентами, которые экспрессируют высокие уровни аутоАТ против IFN-α2. Кроме того, тот факт, что наивная (менее активированная/поляризованная) группа T3 показала меньшее обогащение многими PASC, подтверждает гипотезу о том, что неразрешенная/стойкая иммунная активация и PASC связаны. Несмотря на то, что все группы пациентов, не подвергавшихся наивному лечению, демонстрировали повышенные уровни полифункциональности CD8 + и CD4 + Т-клеток на Т3, все группы пациентов демонстрировали высокую полифункциональность моноцитов по сравнению со здоровым контролем.
Гормональные нарушения во время ковида
У пациентов, сообщивших о респираторно-вирусных симптомах во время выздоровления ( Т3), уровни кортизола и кортизона на Т3 были значительно снижены. Низкий уровень кортизола, глюкокортикоида, является отличительной чертой надпочечниковой недостаточности, которая является поддающимся лечению состоянием, которое может вызывать симптомы, напоминающие многие PASC. Раннее сообщалось о низком уровне кортизола у пациентов с острым COVID-19 , но не в период выздоровления. Подавление продукции эндогенного кортизола может быть вызвано лечением стероидами, поскольку некоторые стероиды структурно схожи с кортизолом и могут вызывать ингибирование продукции кортизола по принципу обратной связи. Исследователи действительно наблюдали значительную связь между лечением стероидами и уровнями кортизола/кортизона во время Т1 и Т2, но не на Т3. Кроме того, у пациентов, сообщивших о неврологических симптомах, были обнаружены повышенные уровни белков, связанные с негативной регуляцией циркадного цикла сна/бодрствования. Интересно, что как снижение уровня кортизола, так и повышение циркадного ритма еще более выражены у пациентов со многими (> 3) симптомами во время выздоровления.
Реактивация вирусов по время ковида
Было косвенно установлено, что реактивация вируса Эпштейна-Барр (EBV) коррелирует с PASC посредством измерения титра антител. Авторы непосредственно исследовали реактивацию латентных вирусов путем измерения виремии EBV и второго распространенного латентного вируса, цитомегаловируса (CMV) и также исследовали циркулирующие фрагменты мРНК SARS-CoV-2 (РНКемия). Исследователи обнаружили виремию EBV во время начала заболевания Т1 у 14% протестированных пациентов и положительную РНКемию SARS-CoV-2 у 25% пациентов, при этом несколько человек были положительными для обоих. Для обоих тестов на вирусы сигналы падали в 2-3 раза между Т1 и Т2 и едва выявлялись на Т3. ЦМВ-виремия не выявлена.
Виремия EBV (на Т1), РНКемия SARS-CoV-2 (на Т1) или вирусная нагрузка SARS-CoV-2 из назальных мазков была значительно связана с PASC на Т3 (Рисунки 1G,G,S1F,S1F и S1G). Для этих анализов мы внесли поправку на возраст, пол и тяжесть острого COVID-19. Тяжесть COVID-19 определялась по необходимости респираторной поддержки или поправке на госпитализацию в отделение интенсивной терапии (отделения интенсивной терапии). Хотя PASC памяти был в значительной степени связан с показателями T1 как виремии EBV, так и РНКемии SARS-CoV-2, PASC утомляемости и мокроты были специфичны для виремии EBV. Очень немногие пациенты демонстрировали положительную виремию EBV на T2 или T3 или положительную вирусную нагрузку мазка из носа на SARS-CoV-2 на T3, чтобы облегчить их анализ. РНКемия T1 SARS-CoV-2 также является биомаркером смертности. Вирусная нагрузка назального мазка SARS-CoV-2 достоверно связана только с аносмией/дисгевзией и только на Т2. Анализ данных EHR подтвердил, что только у 6% аутоАТ-положительных пациентов были зарегистрированы аутоиммунные состояния до COVID-19, что позволяет предположить, что аутоАТ могут отражать субклинические состояния. Титры анти-SARS-CoV-2 IgG положительно коррелировали друг с другом, как и аутоАТ. Однако все значимые корреляции между IgG SARS-CoV-2 (с переключением классов) и аутоАТ (анти-IFN-α2 и антиядерными) являются антикорреляциями.
Антитела против SARS-CoV-2 и специфические аутоАТ были связаны с различными PASC. Например, у пациентов с неврологическим PASC наблюдались несколько более высокие уровни нуклеокапсидного белка IgG против SARS-CoV-2, в то время как PASC, связанный с желудочно-кишечным трактом, и продукция мокроты были связаны с повышенными уровнями множественных аутоАТ на Т3 и даже T1. АутоАТ IFN-α2 однозначно ассоциированы с респираторно-вирусным PASC, даже после поправки на возраст, пол и тяжесть заболевания. Эти наблюдения позволяют предположить, что уровни аутоАТ Т1 могут предвосхищать биомаркеры определенных PASC.
Отрицательная корреляция между антителами против SARS-CoV-2 и аутоАТ предполагает два направления исследований. Во-первых, анти-IFN-α2 может нейтрализовать передачу сигналов IFN-α2, нарушая регуляцию IFN-зависимых В-клеточных ответов и ограничивая продукцию вирусспецифических антител. Ингибирование IFN-α2 также может активировать провоспалительные цитокины , способствуя образованию ANA против аутоантигенов при повреждении тканей. Множественные биомаркеры воспаления, включая IFN-γ, С-реактивный белок и IL-6, были положительно связаны с аутоАТ на Т3. Точно так же в моноцитах и CD8 + Т-клетках на Т2 у этих пациентов с аутоАТ-позитивными наблюдалась повышенная экспрессия генов провоспалительных цитокинов. Согласованность между модальностями данных предполагает заметную связь между аутоАТ, гипервоспалением T2 и PASC T3.
Исследовали взаимосвязь между различными факторами, предвосхищающими PASC, и мультиомическими наборами данных, собранными на T3. Например, мы обнаружили, что виремия EBV однозначно коррелирует с процентным содержанием как цитотоксических CD4 + , так и CD8 + Т-клеток, а также пролиферативно истощенных (гибридных) CD8 + Т-клеток на Т3.
Добавить комментарий