Постменопаузальный остеопороз

Терминология

Что понимается под термином "постменопаузальный остеопороз"? 

"Постменопаузальный остеопороз" - это метаболическое нарушение, характеризующееся гормональным дисбалансом у женщин после менопаузы, что приводит к снижению уровня эстрогена и нарушению баланса между резорбцией костной ткани остеокластами и формированием костной ткани остеобластами

Классификация остеопороза

Как классифицируют остеопороз?

Остеопороз подразделяется на первичный и вторичный, из которых первичный подразделяется на тип I и тип II. Тип I - постменопаузальный, а тип II - сенильный (Sozen T,et.al., 2017).

Клиническая картина остеопороза

У большинства пациентов с остеопорозом явные клинические симптомы отсутствуют; однако по мере потери костной массы становятся очевидными микроструктурные повреждения и снижение механической прочности скелета. 

Последствия постменопаузального остеопороза 

Как часто у женщин старше 50 лет происходят переломы?  

Постменопаузальный остеопороз является распространенным клиническим заболеванием; его осложнения представляют собой значительное бремя для общества. Риск любого перелома в течение жизни у женщин старше 50 лет в настоящее время превышает 40%, и ожидается, что распространенность остеопороза будет расти в ближайшие десятилетия по мере увеличения продолжительности жизни населения. В США и Европе около 30% всех женщин в постменопаузе страдают остеопорозом. Переломы шейки бедра приводят к повышенному риску функциональных нарушений и госпитализации (Reginster, J. Y., & Burlet, N., 2006). Остеопоротические переломы в первую очередь поражают пожилых людей и женщин в постменопаузе, часто встречаясь в поясничном отделе позвоночника, грудном отделе позвоночника и бедре, с повышенным риском рецидива.

От чего зависят переломы костей? 

Результаты мета-анализа показывают, что низкая плотность костной ткани может обусловливать примерно 70% риска переломов (Liu, X., et.al., 2014). 

Какую роль играет хроническая боль при остеопорозе? 

Хроническая боль и инвалидность у пациентов с переломами позвонков в среднем значительно выше, чем у людей без переломов, даже с поправкой на сопутствующие заболевания, распространенные среди пожилых людей. Риск боли и инвалидности прогрессивно увеличивается с увеличением количества и тяжести деформаций позвонков. Снижение физической активности и изменение внешнего вида с потерей роста способствуют социальной изоляции и снижению самооценки (Ross, P. D. , 1997). 

Смертность при остеопороза и переломах костей

Почему остеопороз повышает риск смертности? 

У пациентов с остеопорозом смертность увеличивается в первый год после всех крупных переломов, при этом стандартизированные по возрасту коэффициенты смертности составляют 2,18 для переломов проксимального отдела бедренной кости и 1,66 для переломов позвонков (1999). 

Патогенез

Какой основной механизм развития остеопороза? 

Патогенез остеопороза в основном обусловлен дисбалансом между остеогенезом, опосредованным остеобластами, и абсорбцией костной ткани, опосредованной остеокластами. 

Можно ли рассматривать остеопороз как системное заболевание организма?

Постменопаузальный остеопороз является системным заболеванием, возникающим в результате значительного снижения уровня эстрогенов после менопаузы, что приводит к снижению костной массы, структурным повреждениям и повышенному риску переломов (Avioli, L. V., 1976). Эстроген играет решающую роль в содействии остеогенной дифференцировке и созреванию мезенхимальных стволовых клеток и остеобластов, тем самым усиливая формирование костной ткани. Кроме того, он ингибирует образование остеокластов и вызывает апоптоз остеокластов, тем самым ограничивая резорбцию кости. При отсутствии достаточного уровня эстрогена у женщин его влияние на синтез костной ткани и антиостеокластическая активность снижаются, что приводит к устойчивой потере костной массы. 

Как быстро может развиваться остеопороз? 

Потеря костной массы является предшественником остеопороза, обычно прогрессируя до остеопороза в течение нескольких лет, а в тяжелых случаях может даже развиться до остеопороза в течение одного года (Wang, L.,et.al., 2017).

Почему снижению уровня эстрогенов спсобствуют процессам воспаления? 

Помимо прямого неблагоприятного воздействия на скелет, изменения иммунного статуса у женщин в постменопаузе могут косвенно способствовать продолжающейся деградации костей. Это обусловлено хронически слабо выраженным воспалением, возникающим в условиях дефицита эстрогенов (Ralston, S. H., 1994). После менопаузы у женщин теряется защитное действие эндогенных эстрогенов, что приводит к накоплению воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин (IL)-6, IL-12 и IL-17. Эти цитокины могут опосредовать повреждение, вызванное окислительным стрессом, стимулировать остеокласты и усиливать резорбцию костной ткани. 

Какую роль играют изменения иммунной системы при остеопорозе? 

Костный мозг выполняет функции как кроветворного, так и иммунного органа. В последние десятилетия, с углублением понимания сложного взаимодействия между скелетной и иммунной системами, исследователи ввели понятие «иммуносенесценции», подчеркивающее растущую роль иммунных клеток в остеопорозе. Среди иммунных факторов основными движущими факторами ремоделирования костной ткани являются Т-хелперы 17 (Th17) и регуляторные Т-клетки (Treg), которые играют противоположные роли в поддержании гомеостаза костной ткани, особенно в остеокластогенезе. Treg-клетки оказывают усиленное ингибирующее действие на образование остеокластов в присутствии эстрогена,  что указывает на их участие в эстроген-опосредованной регуляции метаболизма костной ткани и ее защитном действии против остеопороза (  Khan, T., et.al., 2022). 

Исследования

Какой метод исследования относится к диагностике остеопороза?

Измерение минеральной плотности костной ткани методом двух-энергетической рентгеновской абсорбциометрии остается золотым стандартом диагностики остеопороза и часто используется в качестве первичной конечной точки в исследованиях по его  лечению. Этот метод выражается отношением к стандартным отклонениям от двух норм: ожидаемой минеральной плотности костной ткани молодого взрослого того же пола (оценка T) и ожидаемой минеральной плотности костей человека соответствующего возраста и пола (оценка Z). Однако, в большинстве случаев повышенная минеральная плотность костной ткани составляет менее 25% от общего снижения риска переломов. В то же время, снижение риска переломов само по себе остается наиболее значимым терапевтическим результатом терапии остеопороза (Small, R. E., 2005). 

Какие исследования позволяют оценить метаболизм костной ткани? 

BALP, BGP, PINP и TRACP являются широко используемыми клиническими показателями для оценки метаболизма костной ткани, и их уровни повышаются после возникновения заболеваний костей. Для определения тартратрезистентной кислой фосфатазы (TRACP), N-концевого пропептида проколлагена I типа (PINP), костной щелочной фосфатазы (BALP) и остеокальцина (BGP) у пациентов до и после лечения используют автоматический электрохемилюминесцентный анализатор или иммуноферментный анализ. Для определения уровня иммунных цитокинов интерлейкина-6 и интерлейкина-10, трансформирующего фактора роста β1и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) до и после лечения использовался иммуноферментный анализ с использованием наборов для иммуноферментного анализа и соответствующих реагентов

Механизмы развития остеопороза в постменопаузе 

Какая причины потери костной массы в постменопаузе?

Резкое снижение выработки эстрогена с наступлением менопаузы отвечает за ускоренную фазу потери костной массы. Дефицит эстрогена в начале менопаузы связан с повышенной выработкой прорезорбтивных цитокинов. Скорость ремоделирования костной ткани удваивается в менопаузе, утраивается через 13 лет после менопаузы и остается высокой, если возникает остеопороз (Recker, R., et.al., 2004). 

Лечение остеопороза

Значение соблюдения режима терапии 

Исследования показали, что у пациентов, не соблюдающих режим приема препаратов, наблюдается недостаточное снижение резорбции костной ткани (Eastell, R., 2003), более низкий прирост минеральной плотности костей, связанный с лечением , и, что наиболее важно, значительно повышенный риск переломов 

Антиостеопоротические препараты

Какие требования сегодня предъявляют к антиостеопоротическим препаратам?

Лечение, направленное на снижение риска остеопоротических переломов, может включать бисфосфонаты, ралоксифен, терипаратид, эстроген, кальцитонин и ранелат стронция.  Для того, чтобы антиостеопоротический препарат можно было вводить в течение длительных интервалов без приема препарата и обеспечивать сохранение эффекта, он должен обладать определенными свойствами. Эти свойства включают высокую антирезорбтивную активность, благоприятные характеристики связывания с костью, распределение, концентрацию и персистенцию в костной ткани, а также хорошую переносимость. 

Заместительная терапия гормонами

Какие препараты используются для лечения остеопороза?

Резкое снижение выработки эстрогена с наступлением менопаузы отвечает за ускоренную фазу потери костной массы. Однако, использование долгосрочной заместительной гормональной терапии ограничено доказательствами и повышенным риском рака молочной железы при таком лечении (Beral, V.et.al., 2003). В настоящее время рекомендуется использовать эту терапию в течение как можно более короткого времени для предотвращения симптомов менопаузы, но длительное применение для профилактики остеопороза больше не рекомендуется. 

Бисфосфонаты 

Какая эффективность использования пероральных бисфосфонатов?

Несмотря на доказанную эффективность бисфосфонатов в снижении частоты переломов как позвоночника, так и других органов, а также в повышении минеральной плотности костной ткани, не все пациенты получают максимальную пользу от этой терапии. Одной из основных причин недостаточной эффективности пероральных бисфосфонатов является недостаточная приверженность к терапии в долгосрочной перспективе, что является распространенным признаком хронических заболеваний.

Какие новые формы бисфосфонатов предложены для лечения постменопаузального остеопороза?

Были разработаны новые формулы бисфосфонатов, поскольку частота приема влияет на приверженность клечению. В настоящее время алендронат доступен в виде ежедневной или еженедельной терапии, а ибандронат доступен в виде ежемесячной терапии.  Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). К сожалению, только 37–58% пациентов, получавших еженедельную терапию бисфосфонатами, сохраняли регулярный приём в течение 1 года, и только 46–69% соблюдали назначенную терапию (Cramer, J.et.al., 2004). 

Насколько эффективен при лечени постменопаузального остеопороза ризендронат?

Ризедронат в ежедневном, еженедельном или двухразовом режиме дозирования (75 мг в течение 2 последовательных дней каждого месяца) недавно был одобрен. Несколько исследований показали, что у пациентов с постменопаузальным остеопорозом ризедронат увеличивает МПКТ на 5,4–5,9% в поясничной области и на 1,6–3,1% в шейке бедренной кости, а также снижает переломы позвонков на 41–49% и переломы шейки бедра на 40% (Cranney, A., et.al., 2002) . Несмотря на то, что первоначальной схемой дозирования при постменопаузальном остеопорозе была пероральная доза ризедроната 5 мг в день, позже было продемонстрировано, что 35 мг один раз в неделю обеспечивали аналогичную эффективность и безопасность ежедневному режиму  (Brown et.al., 2002). Ризедронат в дозе 75 мг каждый день в течение 2 дней подряд в месяц (2CDM) также продемонстрировал свою эффективность и недавно был одобрен FDA для лечения и профилактики постменопаузального остеопороза (Delmas, P., et.al., 2008).  Для дозировки 75 мг - одна таблетка 75 мг перорально, в течение двух дней подряд каждый месяц. Первую таблетку следует принимать в один и тот же день каждого месяца, а затем вторую таблетку на следующий день. Пациенты, которые пропустили дозу должны принять одну таблетку на следующее утро после пропущенного дня, не позднее 7 дней до приема запланированной дозы в следующем месяце. Затем пациенты должны вернуться к обычной схеме приема ризедроната, то есть в течение двух дней подряд каждый месяц.

Насколько эффективна золендроновая кислота при лечении постменопаузального остепороза?

Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, которые в основном используются для лечения гиперкальциемии и остеопороза. Она может эффективно снизить частоту переломов, заболеваний костей и боли в костях, а также облегчить симптомы, помочь предотвратить деформирующий остеит и имеет большое значение для прогноза заболевания. Исследования показали, что золедроновая кислота может комплексно повышать минеральную плотность костной ткани (Chinese Medical Association, 2020). 

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Прием каких препаратов снижает риск переломов при остеопорозе? 

Для лечения остеопороза сегодня доступен и ряд других антирезорбтивных препаратов, включая селективные модуляторы рецепторов эстрогена и препараты двойного действия для укрепления костей. 

Можно ли использовать для терапии остеопороза селективные модуляторы рецепторов эстрогена?

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена оказывают действие подобное эстрогену в некоторых тканях-мишенях, например, в костях, при этом защищая молочную железу и эндометрий от нежелательной стимуляции, вызываемой эстрогеном, и, таким образом, являются альтернативой заместительной гормональной терапии для лечения постменопаузального остеопороза. Ралоксифен — единственный препарат этой группы , лицензированный для лечения остеопороза.

Витамин D

Поскольку уровень витамина D имеет решающее значение для усвоения кальция, комбинированное потребление этих микронутриентов может предотвратить переломы шейки бедра у женщин в постменопаузе. Добавки кальция и витамина D были предложены в качестве антиостеопоротической терапии, рекомендованной из-за их потенциала снижать частоту переломов как у пожилых людей. 

Добавки кальция

Насколько эффективные добавки кальция при лечении остеопороза?

Добавки кальция являются лекарственной основой для профилактики и лечения остеопороза. Прием таблеток кальция в виде добавок быстро увеличивал концентрацию циркулирующего кальция, снижал уровни паратиреоидного гормона и маркеров костной резорбции, а также уменьшал маркеры костеобразования через 2–3 месяца. В первый год лечения плотность костной ткани в бедре и позвоночнике увеличивалась на 0,5–1%. В большинстве исследований не было обнаружено никакой связи между исходным потреблением кальция с пищей у человека и реакцией минеральной плотности костей. В целом, в исследованиях добавок использовались дозы кальция ≥ 1000 мг/день. Исследования показали, что, за исключением людей с очень низким потреблением кальция, дозы 250–600 мг в день оказывают незначительное влияние или не оказывают никакого влияния на минеральную плотность костей (Reid IR, et.al., 2015) (добавление кальция может увеличить риск инфаркта миокарда). Мета-анализ пришел к выводу, что только добавление кальция или как кальций, так и витамин D было связано с 24% -ным повышением риска инфаркта миокарда и 15% -ным повышением риска инфаркта миокарда или инсульта. Более высокая частота ошибок в самоотчетах об инфаркте миокарда в группе, принимавшей кальций, может быть связана с увеличением функциональных желудочно-кишечных расстройств, вызванных приемом добавок кальция, которые ошибочно принимались за инфаркт миокарда (Lewis JR,, et.al., 2012).  

Кальцитриол

Что из себя представляет кальцитриол?

Кальцитриол, как фактор транскрипции, кодирует кальций-связывающий белок, который одновременно транспортирует ионы кальция и фосфата в эпителиальные клетки кишечника. Подобно паратиреоидному гормону, кальцитриол стимулирует резорбцию костей, активируя остеокласты путем высвобождения лиганда активатора рецептора ядерного фактора каппа-B (RANKL) из остеобластов. Несколько исследований показали, что кальцитриол значительно ингибирует пролиферацию нормальных человеческих эпидермальных кератиноцитов и Т-лимфоцитов, вызывая апоптоз, и ингибирует экспрессию генов хемокинов и эпидермальных белков, связанных с псориазом. Кроме того, остеотриол может быстро всасываться и достигать пиковой концентрации в плазме в течение 3-6 часов, поэтому начало действия быстрее. Остеотриол является еще одним важным препаратом для профилактики и лечения остеопороза. В целом, кальцитриол (в дозе 0,25 мкг/раз, 2 раза в день.) связывается с рецепторами витамина D в почках, паращитовидных железах, кишечнике и костях и повышает уровень кальция в сыворотке, способствуя кишечной абсорбции, почечной канальцевой реабсорбции и высвобождению кальция из костей

Метаболитом какого витамина является кальцитриол? 

Витамин D, важный компонент, участвующий в резорбции костной ткани, также играет незаменимую роль в поддержании костной массы у пожилых людей. Кожа человека вырабатывает небольшое количество витамина D под воздействием солнечного света. Будучи одним из метаболитов витамина D, кальцитриол обладает сильной биологической активностью, которая может не только способствовать всасыванию кальция и фосфора в кишечном тракте, стимулировать синтез щелочной фосфатазы и остеокальцина остеобластами, но и ингибировать резорбцию костной ткани. 

Моноклональные антитела

Какой мехнизм действия ромосозумаба? 

Исследователи оценивают влияние перехода с бисфосфонатов на терипаратид или ромосозумаб (РОМО) при постменопаузальном остеопорозе. Так, после переключения с бисфосфонатов пациенты , получавшие ROMO (Evenity) наиболее  значимый двойной эффект снижения костной резорбции и повышения маркеров костеобразовании. Лечение деносумабом не рекомендуется. Ромосозумаб используется в виде подкожных инъекций в дозе 210 мг 1 раз в месяц, однако, в настоящее время лечение этим препаратом в России невозможно).

Комбинированное лечение

Насколько эффективно сочетание кальцитриола с бисфосфонатами?

Исследования показали, что скелетная система связана с иммунной системой и имеет много факторов совместной регуляции, включая IL-6, IL-10, TGF-β1, TNF-α и т. д., которые связаны с биологическими процессами, такими как пролиферация и дифференцировка остеокластов. После остеопороза уровни IL-6 и TNF-α снизились, в то время как уровни IL-10 и TGF-β1 увеличились. Было установлено, что бисфосфонаты в сочетании с кальцитриолом могут усиливать аномальную экспрессию иммунных цитокинов и способствовать развитию аномалий костной системы. Таким образом, кальцитриол (при климактерическом остеопорозе — по 0,25 мкг 2 раза в сутки) в сочетании с бисфосфонатами может значительно усиливать иммунную функцию у пациенток с остеопорозом в постменопаузе, способствовать изменению метаболизма костной ткани, увеличивать минеральную плотность костной ткани, снижать риск побочных реакций и обладать высокой безопасностью. В литературе описан опыт применение кальцитриола в сочетании с бисфосфонатом натрия алендронатом ( 70 мг/раз, 1 раз в неделю). 

Насколько эффективна комбинация кальцитриола и бисфосфонатов?

Комбинация кальцитриола и бисфосфонатов демонстрирует клиническую эффективность и безопасность при лечении постменопаузального остеопороза, эффективно уменьшая боль и инвалидность, улучшая метаболизм костной ткани и иммунную функцию, а также улучшая минеральную плотность костной ткани и повседневную жизнь.

Литература

Avioli, L. V. (1976). Senile and postmenopausal osteoporosis. Advances in Internal Medicine, 21, 391-415.

Beral, V., Banks, E., Reeves, G., & Bull, D. (2003). Breast cancer and hormone-replacement therapy: the Million Women Study. The Lancet, 362(9392), 1330-1331.

Center, J. R., Nguyen, T. V., Schneider, D., Sambrook, P. N., & Eisman, J. A. (1999). Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. The Lancet, 353(9156), 878-882.

Chinese Medical Association. Guideline for primary care of primary osteoporosis: practice version (2019). Chin J Gen Pract. 2020;19(04):316–23.

Delmas, P. D., McClung, M. R., Zanchetta, J. R., Racewicz, A., Roux, C., Benhamou, C. L., ... & Boonen, S. (2008). Efficacy and safety of risedronate 150 mg once a month in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Bone, 42(1), 36-42.

Eastell, R. (2003). Influence of patient compliance with risedronate therapy on bone turnover marker and bone mineral density response: the IMPACT study. Calcif Tissue Int, 72, 408.

Cramer, J. A., Amonkar, M., Hebborn, A., & Suppapanya, N. (2004). Assessing the relationship between bisphosphonate dosing regimen and treatment adherence among post-menopausal osteoporotic women. Arthritis Rheum, 50(Suppl), S294.

Cranney, A., Tugwell, P., Adachi, J., Weaver, B., Zytaruk, N., Papaioannou, A., ... & Osteoporosis Research Advisory Group. (2002). III. Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Reviews, 23(4), 517-523.

Khan, T., Lyons, N. J., Gough, M., Kwah, K. K., Cuda, T. J., Snell, C. E., ... & Kryza, T. (2022). CUB Domain-Containing Protein 1 (CDCP1) is a rational target for the development of imaging tracers and antibody-drug conjugates for cancer detection and therapy. Theranostics, 12(16), 6915.

Lewis JR, Zhu K, Prince RL. Adverse events from calcium supplementation: relationship to errors in myocardial infarction self-reporting in randomized controlled trials of calcium supplementation. J Bone Miner Res. 2012;27(3):719–22

Liu, X., Zhang, R., Zhou, Y., Yang, Y., Si, H., Li, X., & Liu, L. (2014). The effect of Astragalus extractive on alveolar bone rebuilding progress of tooth extracted socket of ovariectomied rats. African Journal of Traditional, Complementary and Alternative Medicines, 11(5), 91-98.

Ralston, S. H. (1994). Analysis of gene expression in human bone biopsies by polymerase chain reaction: evidence for enhanced cytokine expression in postmenopausal osteoporosis. Journal of Bone and Mineral Research, 9(6), 883-890.

Recker, R., Lappe, J., Davies, K. M., & Heaney, R. (2004). Bone remodeling increases substantially in the years after menopause and remains increased in older osteoporosis patients. Journal of Bone and Mineral Research, 19(10), 1628-1633.

Reginster, J. Y., & Burlet, N. (2006). Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone, 38(2), 4-9.

Reid IR, Bristow SM, Bolland MJ. Calcium supplements: benefits and risks. J Intern Med. 2015;278(4):354–68.

Ross, P. D. (1997). Clinical consequences of vertebral fractures. The American journal of medicine, 103(2), S30-S43.

Small, R. E. (2005). Uses and limitations of bone mineral density measurements in the management of osteoporosis. Medscape General Medicine, 7(2), 3.

Sozen T, Özişik L, Çalik Başaran N. An overview and management of osteoporosis. Eur J Rheumatol. 2017;4(1):46–56. 

Wang, L., Hu, Y. Q., Zhao, Z. J., Zhang, H. Y., Gao, B., Lu, W. G., ... & Yang, L. (2017). Screening and validation of serum protein biomarkers for early postmenopausal osteoporosis diagnosis. Molecular Medicine Reports, 16(6), 8427-8433.