N -ацетил-L-цистеин (NAC), ацетилированный предшественник L-цистеина, используется в медицине в качестве муколитического средства для лечения лекарственной токсичности или передозировки при пероральном, внутривенном или ингаляционном введении. Несмотря на то , что эти варианты лечения хорошо известны, в последнее время наблюдается большой интерес к использованию NAC для лечения нейропсихиатрических состояний, включая шизофрению, аффективные и тревожные расстройства, а также расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (SUD). NAC обладает множеством соответствующих действий, включая антиоксидантные эффекты, снижение активности цитокинов, модуляцию высвобождения дофамина, устранение митохондриальной дисфункции, снижение апоптоза и ферроптоза, противовоспалительную активность, усиление нейрогенеза и увеличение высвобождения глутамата.
Антиоксидантная активность N-ацетил-L - цистеина
Возможно, наиболее важным из них для лечения психических расстройств является его антиоксидантная активность, которая достигается за счет множества механизмов. NAC действует как антиоксидант, стимулируя синтез глутатиона, повышая активность глутатион-S-трансферазы, удаляя свободные радикалы и стимулируя метаботропные рецепторы глутамата группы II для снижения передачи глутамата. Глутатион является основным эндогенным антиоксидантом в головном мозге. Скорость его производства ограничена доступностью L-цистеина, поэтому увеличение поступления L-цистеина за счет добавок NAC приводит к увеличению глутатиона в мозге .
Антиоксиданты уменьшают окислительный стресс, который участвует в патогенезе многих психических расстройств. Окислительный стресс представляет собой состояние, при котором существует дисбаланс между активными формами кислорода, такими как перекись водорода, супероксид и пероксинитрит, и окислительно-восстановительной защитой тканей. Это может быть результатом увеличения количества активных форм кислорода, снижения антиоксидантной защиты или неустраненного окислительного повреждения . Активные формы кислорода вызывают клеточное перекисное окисление липидов, инактивацию важных ферментов, нарушение работы дыхательной цепи и модификацию ДНК. Антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза, глутатионредуктаза и пероксидаза, метаболизируют активные формы кислорода в менее токсичные молекулы, защищая мозг от повреждений, вызванных окислительным стрессом. Тяжелый длительный окислительный стресс может привести к истощению глутатиона за счет увеличения образования и накопления глутатиондисульфида, что приводит к экспорту и внеклеточному гидролизу, S-глутатионилированию белка и образованию аддуктов глутатиона . Окислительный стресс связан с митохондриальной дисфункцией, которую, как было показано, NAC предотвращает.
NAC чаще всего используется при токсичности парацетамола, когда образуются митохондриальные белковые аддукты, вызывающие окислительный стресс, который в конечном итоге приводит к печеночной недостаточности . NAC предотвращает это благодаря своему действию в качестве предшественника глутатиона, тем самым поддерживая митохондриальный метаболизм. Митохондриальная дисфункция является распространенным элементом, связанным с биполярным расстройством, депрессией, шизофренией и расстройством аутистического спектра (РАС) . При биполярном расстройстве гиперактивность митохондрий связана с манией, а недостаточное функционирование связано с депрессивной и эутимической фазой расстройства . Также было показано, что NAC увеличивает активность митохондриальных комплексов I и IV в синаптических митохондриальных препаратах у старых мышей.
Противовоспалительная активность N - ацетил-L - цистеина
Противовоспалительная активность NAC защищает от хронического воспаления, которое участвует в патогенезе многих психических расстройств. Хроническое воспаление характеризуется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и белков острой фазы. Пациенты с острым недомоганием с депрессией или шизофренией чаще имеют повышенные воспалительные маркеры, а пациенты с хроническими воспалительными состояниями, такими как волчанка или ревматоидный артрит, имеют более высокий риск развития депрессии или шизофрении . Более того, воспаление и психические расстройства связаны генетически, например, риск развития шизофрении связан с полиморфизмом главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6 . Противовоспалительное лечение может улучшить терапевтическую эффективность антидепрессантов, особенно у пациентов с исходно высоким уровнем воспаления . Повышенный окислительный стресс и усиление воспаления тесно связаны между собой, а NAC обладает как антиоксидантными, так и противовоспалительными свойствами . NAC обладает иммуномодулирующей активностью: было показано, что он снижает уровни воспалительных цитокинов фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина 1 бета (IL-1β), ядерного фактора каппа B (NF-κB), IL-6, и ИЛ-10 у грызунов
N- ацетил- L - цистеин как модулятор активности глутаматергической системы
NAC также модулирует глутаматергическую систему, дисфункция которой связана с множественными психическими расстройствами . Формируя цистин вне клеток, NAC управляет астроцитарным цистин-глутаматным антипортером, который увеличивает количество внутриклеточного цистеина для синтеза глутатиона и одновременно вытесняет глутамат во внеклеточное пространство . Повышение концентрации внеклеточного глутамата стимулирует пресинаптические метаботропные рецепторы глутамата, что снижает синаптическое высвобождение глутамата. Глутатион также может играть роль в регулировании уровня глутамата в головном мозге, поскольку было показано, что он усиливает реакцию рецептора N-метил-d-аспартата (NMDA) мозга на глутамат у крыс.
N-ацетил-L - цистеин как модулятор дофаминергической системы
Также было показано, что NAC изменяет высвобождение дофамина на животных моделях . Было продемонстрировано, что в достаточно высоких дозах он снижает дофамин в полосатом теле у крыс, получавших амфетамины; однако в том же исследовании было обнаружено, что при более низких дозах NAC увеличивает высвобождение дофамина в полосатом теле. Также было показано, что NAC снижает вызванное метамфетамином снижение переносчиков дофамина в стриатуме макак-резусов . NAC может снижать уровень дофамина за счет увеличения производства глутатиона, который играет важную роль в снижении окислительного стресса. Употребление амфетамина связано с избыточным выбросом дофамина и подавлением действия метаболитов дофамина . Глутатион увеличивает высвобождение дофамина в полосатом теле, вызванное агонистом глутамата, вероятно, за счет активности глутатиона на глутаматных рецепторах NMDA и не-NMDA
N-ацетил - L - цистеин в лечении психических расстройств
N-ацетил-L-цистеин (NAC) представляет собой соединение, вызывающее все больший интерес при лечении психических расстройств. В первую очередь благодаря своей антиоксидантной, противовоспалительной и модулирующей глутамат активности NAC был исследован при лечении нарушений развития нервной системы, расстройств шизофренического спектра, биполярных расстройств, депрессивных расстройств, тревожных расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. , нейрокогнитивные расстройства и хронической боли. Хотя существует достаточно доклинических данных и теоретического обоснования использования NAC при лечении множества психических расстройств, клинические испытания при большинстве расстройств дали неоднозначные результаты. Тем не менее, большинство исследований были недостаточно мощными и, возможно, слишком короткими, с некоторыми доказательствами пользы только после нескольких месяцев лечения NAC.
В настоящее время NAC имеет наибольшее количество доказательств положительного эффекта в качестве адъювантного средства при негативных симптомах шизофрении, тяжелого аутизма, депрессии и обсессивно-компульсивных и родственных расстройств. Исследования с достаточной продолжительностью будут иметь решающее значение для лучшего понимания полезности NAC в лечении психических расстройств.
Добавить комментарий