Вирус тяжелого острого респираторного синдрома коронавирус 2 (SARS-CoV-2) поражает несколько органов пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19), включая головной мозг. Во всем мире существуют описания неврологического дефицита у пациентов с COVID-19. Симптомы со стороны центральной нервной системы (ЦНС) могут присутствовать на ранних стадиях заболевания. Сообщается, что у 55% госпитализированных пациентов с COVID-19 наблюдаются неврологические расстройства через три месяца после заражения SARS-CoV-2. Наиболее актуальные вопросы, оставшиеся без ответа, касаются частоты и тяжести поражения головного мозга у пациентов с COVID-19, выявления первичных и вторичных механизмов повреждения, способствующих этому повреждению, факторов риска повреждений мозга , а также характера и продолжительности неврологического дефицита у пациентов с COVID-19.
Нейровирусы
Вирусная инфекция ЦНС позволяет возбудителю избежать реакции со стороны системной иммунной системы хозяина. Известно, что многие вирусы, в том числе коронавирусы, поражают ЦНС и вызывают повреждение головного мозга после инфицирования. Например, вирус Эпштейн - Барр , цитомегаловирус , вирус иммунодефицита человека-1, лентивирус, и вирус простого герпеса-1, симплексвирус, вызывают патологии ЦНС. Фактически, пять нейроинвазивных арбовирусов были идентифицированы как новые потенциальные угрозы общественному здравоохранению в Соединенных Штатах. Зика, флавивирус, особенно часто вызывает синдром Гийена-Барре. Чикунгунья, альфавирус, с большей вероятностью вызывает воспаление и отек головного мозга (энцефалит) и спинного мозга (миелит). Однако инсульт, который может быть вызван одним вирусом, с большей вероятностью возникает у пациентов, инфицированных двумя вирусами вместе.
Коронавирус , как нейровирус
Недавние исследования предполагают, что прямой механизм ЦНС способствует неврологическим симптомам, вызванным вирусом SARS-CoV-2. SARS-CoV-2, но не SARS-CoV, может инфицировать и реплицироваться в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках, происходящих из нейронных клеток-предшественников человека (hNPC), а также в нейросферах и органоидах мозга, полученных из этих клеток. Исследования с нейросферами показали, что вирус жив и способен размножаться в клетках мозга. Органоиды головного мозга показали морфологию, аналогичную развивающейся коре головного мозга человека, и этот эксперимент показал способность вируса вмешиваться в нейрогенез. Органоиды были положительными на нейрон-специфический бета-тубулин класса III (TUJ1) - маркер нейронных клеток, парный бокс 6 (PAX6) - маркер радиальных глиальных клеток, и нестин (NES) - маркер пролиферации нейральных предшественников. Клетки головного мозга имеют рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), трансмембранной серинпротеазы 2 (TMPRSS2), катепсина L, и фурина, все из которых были определены как важные для процесса инфицирования SARS-CoV-2. Другие исследователи подтвердили, что SARS-CoV-2 нацелен на нейроны трехмерных органоидов человеческого мозга.Наконец, важно сохранять бдительность в отношении потенциального вклада эндогенных ретровирусов в заболевание ЦНС.
Рецептор ACE2 играет роль в проникновении SARs-CoV-2 в клетки, подобно другим коронавирусам SARS-CoV и MERS-CoV. Рецепторы ACE2 присутствуют в ЦНС на нейронах, глии и цереброваскулярном эндотелии, последний является одним из возможных путей проникновения в мозг. Сообщалось о региональной вариабельности распределения рецепторов ACE2 в головном мозге человека. Самый высокий уровень экспрессии ACE2 был обнаружен в стволе мозга, содержащем мозговые дыхательные центры, и это наблюдение может иметь отношение к респираторному дистресс-синдрому, испытываемому многими пациентами с COVID-19. Активация ACE2 в головном мозге была связана с окислительным стрессом, апоптозом и нейровоспалением, ведущим к нейродегенерации при некоторых заболеваниях головного мозга. В соответствии с этой возможностью в отчете о вскрытии были обнаружены вирусные частицы SARS-CoV-2 в эндотелиальных клетках микроциркуляторного русла лобных долей.
Ковид и нейродегенеративные заболевания
Увеличивает ли инфекция SARS-CoV-2 риск последующего появления новых неврологических симптомов или развития нейродегенеративных заболеваний? Старение клеток и стабильное состояние остановки пролиферации являются ли адаптивным ответом на вирусные инфекции? Исследователи установили, что SARS-CoV-2 вызывает клеточное старение ЦНС и нейродегенеративные процессы. Считается, что воспалительные и нейроиммунные реакции на инфекцию ЦНС являются важными медиаторами болезни Альцгеймера . Существует интересная взаимосвязь между COVID-19 и деменцией и нейродегенеративными заболеваниями. AD, болезнь Паркинсона (PD) и деменция связаны с более сложным клиническим течением и худшими результатами у пациентов с COVID-19.
Патогенез системных поражений при ковиде.
Изменчивость вируса SARS-COV-2 и его потенциал прямого воздействия на ЦНС подчеркивают неотложность разработки технологий для диагностики, ведения и лечения повреждений головного мозга у пациентов с COVID-19. Новые данные указывают на наличие повреждения головного мозга у части пациентов с COVID-19, что согласуется с известной способностью коронавирусов инфицировать ЦНС. Во всем мире поступали сообщения о неврологическом дефиците у пациентов с COVID-19, затрагивающих как центральную, так и периферическую нервную систему. Центральный вопрос заключается в том, является ли повреждение головного мозга у отдельных пациентов результатом прямого первичного воздействия вируса на мозг или косвенно в результате системных вторичных поражений, включая гипоксемию, тромбоз или аутоиммунные реакции. Также сообщалось о повреждении периферической нервной системы (PNS) у пациентов с COVID-19. Однако, в отличие от исследований биомаркеров повреждения ЦНС, в настоящее время отсутствуют надежные биомаркеры повреждения PNS.
Сообщалось, что во время течения COVID-19 происходят «цитокиновые бури» и иммуносупрессия. Однако уровни маркеров воспаления у пациентов с COVID-19 могут быть ниже, чем уровни, наблюдаемые при вторичных инсультах, таких как острый респираторный дистресс-синдром, которые могут быть связаны с инфекцией SARS-CoV-2. Ингибитор интерлейкина IL)-6 - тоцилизумаб, снижает когнитивный дефицит у мышиной модели ,болезни Альцгеймера, поэтому ингибиторы IL-6 изучаются в клинических испытаниях на предмет их эффективности при лечении тяжелого заболевания SARS-CoV-2. Длительное наблюдение за этими пациентами позволит лучше понять роль IL-6 и SARS-CoV-2 в любой последующей нейродегенерации. Гипотеза о том, что инициация AD может быть частично связана с попаданием системных патогенов в ЦНС и инициированием аберрантных А-бета-каскадов или стимулирование воспаления, которое облегчает каскады, подчеркивает необходимость таких исследований способствующими заражению человека.
Вторичные инфекции были зарегистрированы на международном уровне. В отчете о случае задокументировано повторное заражение вариантом SARS-CoV-2, который имел значительно отличающиеся геномные последовательности от варианта, вызвавшего первую инфекцию. Примечательно, что повторная инфекция SARS-CoV-2 привела к более тяжелому прогрессированию заболевания, чем первая инфекция. Кроме того, распространенный евразийский вирус птичьего гриппа H1N1 обладает пандемическими генами 2009,
Изменчивость SARS-CoV-2 побудила исследователей предположить, что этот вирус будет постоянным дополнением к вирусам, способным заражать людей как и в случае с четырьмя другими, менее вирулентными коронавирусами, вызывающими 15% простудных заболеваний.
Мутации коронавируса
Вирусные мутации представляют собой особенно серьезную проблему для ответа на инфекцию вирусом SARS-CoV-2. В настоящее время известно 219 вирусов, способных заражать людей, и микробы постоянно мутируют, чтобы расширить свои возможности заражения людей. Всплеск мутации D614G в SARS-CoV-2 был описан как «вызывающий неотложную озабоченность», учитывая, что он представляет собой появление доминирующей и более трансмиссивной формы вируса. Некоторые исследователи сообщают, что мутации спайкового белка D614G и RdRp P323L в SARS-CoV-2 связаны с тяжестью течения COVID-19. Другие данные показывают, что всего за месяц вариант, несущий более заразную спайковую мутацию D614G, стал глобально доминирующей формой SARS-CoV-2. D614G связан с потенциально более высокой вирусной нагрузкой у пациентов с COVID-19, но не с тяжестью повреждения органов. Аналогичные наблюдения были сделаны в Хьюстоне, штат Техас. Между первой волной инфекции в апреле 2020 г. и второй волной в июне 2020 г. более заразная, но не более вирулентная мутация D614G увеличилась с 71% до 99,9% инфекций, завершив свое доминирование в этой локальной вспышке.
Изменчивость шиповидного белка и его способность к быстрому распространению должны насторожить ученых и экспертов в области общественного здравоохранения о возможном появлении шиповидных мутаций, способствующих инфицированию ЦНС, учитывая, что секвестрация в ЦНС обеспечивает преимущества выживания, защищая вирусы от системных иммунных реакций. Был разработан конвейер анализа для облегчения отслеживания мутаций в SARS-CoV-2 в режиме реального времени, первоначально с упором на шиповидный белок, поскольку он опосредует заражение клеток человека и является целью большинства стратегий вакцинации и терапии на основе антител. На сегодняшний день конвейер идентифицировал 14 мутаций шипа, которые накапливаются. Такие мутации, рассматриваемые в более широком филогенетическом контексте, обеспечивают систему раннего предупреждения для выявления мутаций, которые могут давать селективные преимущества в передаче или резистентности к вмешательствам. Каждая мутация оценивается на наличие признаков положительного отбора, а последствия мутации исследуются с помощью структурного моделирования.
Неврологические расстройства в дебюте , при госпитализации и после выписки из больницы
Хотя новый вирус SARS-CoV-2 в первую очередь связан с респираторными заболеваниями, исследователи все больше узнают о внелегочных осложнениях COVID-19, включая патологии ЦНС. Нарушения вкуса и обоняния были заметными неврологическими последствиями инфекции COVID-19, но неврологические симптомы могут также включать описание нарушения сознания и спутанности сознания, измененного психического статуса, головной боли и обмороков, а также тревоги, депрессии и посттравматического стрессового расстройства. Неврологические проявления наблюдались у 42% пациентов с COVID-19 в дебюте заболевания, у 63% — при госпитализации и у 82% — на каком-то этапе течения заболевания. Напротив, проспективное исследование госпитализированных пациентов с COVID-19 показало, что у 13,5% развились новые неврологические симптомы до или во время госпитализации со средним началом через 2 дня после появления симптомов COVID-19. Имеются также множественные описания патологических наблюдений со стороны ЦНС, которые включают преобладание сообщений о цереброваскулярных повреждениях, таких как диффузная церебральная ишемия, ишемический и геморрагический инсульт, микрокровоизлияния, микроангиопатия белого вещества и тромбоз артерий, а также менингит, энцефалит, острый поперечный миелит и энцефалопатии . Исследователи также наблюдали связь между аномалиями магнитного резонанса (МРТ) и неврологическим дефицитом, сохраняющимся у 55% госпитализированных пациентов через 3 месяца после начала заболевания.
В ряде исследований были представлены доказательства последствий инфекции SARS-COV-2 для ЦНС либо путем выводов на основании изменений в неврологическом статусе, либо путем более прямых нейропатологических оценок, таких как визуализация. На сегодняшний день исследования в основном носили наблюдательный характер и использовали разные критерии для сообщения о поражении ЦНС. Например, измененный психический статус обычно используется как признак возможного повреждения ЦНС у пациентов с COVID-19 . Однако функциональные неврологические оценки могут быть неспецифичными, и неврологические симптомы, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, необходимо отличать от обострения ранее существовавших неврологических и психических состояний, особенно у пожилых людей. Более того, патология ЦНС не может быть надежно связана с тяжестью респираторных симптомов у пациентов с COVID-19.
Гиперкоагулопатия
Гиперкоагулопатия, возникающая в результате вирусного воздействия на системные пути свертывания крови и ЦНС, вызывает растущую озабоченность, и сообщалось, что прием антикоагулянтов связан со снижением смертности у пациентов с COVID-19. Также имеется сообщение о случае ишемического инсульта у пациента с COVID-19, несмотря на то, что вирусные частицы не были обнаружены в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), что позволяет предположить, что периферические гиперкоагулопатии могут способствовать развитию инсульта у этих пациентов.
"Тихая гипоксемия"
Гипоксия головного мозга может быть еще одним заметным фактором повреждения ЦНС, особенно у пациентов со значительными легочными симптомами, которые длительное время находились на искусственной вентиляции легких или даже на экстракорпоральной мембранной оксигенации. «Тихая гипоксемия», уровень кислорода, несовместимый с жизнью без одышки у пациентов с COVID-19, также вызывает беспокойство, несмотря на трудности в проведении надежных оценок с помощью пульсоксиметрии. Посмертное гистопатологическое исследование образцов головного мозга, полученных от 18 пациентов, показало только гипоксические изменения и не выявило энцефалита или других специфических изменений головного мозга, связанных с вирусом. Цитоплазматического вирусного окрашивания не было, но вирус был обнаружен на низких уровнях в шести срезах головного мозга, полученных от 5 пациентов, которые не были последовательно связаны с интервалом от появления симптомов до смерти.
Добавить комментарий