1.
Какие методы визуализации мозга позволяют исследовать состояние его отдельных трансмиттерови рецепторов?
В течение десятилетий предполагалось, что нарушенная передача дофамина играет центральную роль в патогенезе шизофрении. Самые ранние версии "дофаминовой гипотезы" шизофрении основывались на косвенных доказательствах: например, было обнаружено, что эффективность антипсихотиков коррелирует с их сродством к дофаминовым рецепторам. Совсем недавно прямые доказательства этого были получены в исследованиях трансмиссии дофамина с помощью молекулярной визуализации человека in vivo с использованием, в частности, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Сегодня эти методы стали золотым стандартом исследования систем разных медиаторов.
2.
Какие процессы, связанные с трансмиссией дофамина, можно исследовать с помощью современных методов компьютерной томографии?
Изучения различных аспектов трансмиссии в дофаминергических синапсах , позволяет оценить: (i) синтез и хранение дофамина в пресинаптических окончаниях аксонов с использованием радиоактивно меченных предшественников дофамина, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер, например 18F-ДОФА; (ii) доступность постсинаптических дофаминовых рецепторов с использованием индикаторов, которые связываются с рецепторами D1 или D2/3; (iii) высвобождение дофамина из пресинаптического окончания аксона путем измерения смещения этих маркеров дофаминовых рецепторов после введения амфетамина (который вызывает высвобождение дофамина); и (iv) наличие транспортеров, переносящих дофамин из синаптической щели обратно в пресинаптическое окончание аксона, с использованием трассеров, которые связываются с переносчиками дофамина. Что касается согласованности результатов с использованием этих методов молекулярной визуализации, несколько метаанализов выявили повышенный пресинаптический синтез дофамина и накопление в дорсальном стриатуме как наиболее последовательное нарушение передачи дофамина при шизофрении. В большинстве исследований изучались пациенты со значительными психотическими симптомами; во время психотической ремиссии, наоборот, синтез и накопление дофамина в стриарном теле могут быть снижены. Для других показателей молекулярной визуализации, таких как доступность дофаминовых рецепторов и транспортеров, не было выявлено последовательных изменений.
3.
С какими ограничениями встречаются исследователи, использующие молекулярную визуализацию, для изучения трансмиссии дофамина и как их можно преодолеть?
Молекулярная визуализация может исследовать только синаптическую дофаминергическую передачу. Другие аспекты дофаминовой системы, такие как структура или связь дофаминергических ядер, не анализируются. Кроме того, поскольку наибольшая плотность дофаминергических синапсов расположена в стриатуме, качество сигнала при визуализации молекулярного дофамина обычно самое высокое в стриатуме, тогда как сигналы экстрастриарных областей часто ненадежны. Различные теории подтверждаются in vivo молекулярными исследованиями передачи дофамина, особенно при использовании позитронно-эмиссионной томографией. Однако, у таких подходов есть несколько недостатков, например, ограниченное пространственное разрешение или ограничение измерения синаптических процессов дофаминергических нейронов. Чтобы преодолеть эти ограничения и измерить дополнительные аспекты трансмиссии дофамина, можно использовать подходы, основанные на магнитно-резонансной томографии, для изучения макроструктуры, метаболизма и связи дофаминергических ядер, то есть компактной части черной субстанции и вентральной области покрышки.
В каких регионах мозга сконцентрированы дофаминергические нейроны?
Трансмиссия дофамина, такая как его синтез или доступностьрецепторов, является на молекулярном уровне частью распределенной дофаминовой системы мозга. Дофаминовая система состоит из многочисленных дофаминергических нейронов, их проекций аксонов на остальную часть мозга и модуляторных синапсов их аксонов в областях-мишенях. В мозге человека клеточные тела дофаминергических нейронов обычно организованы в ядра и распределены почти исключительно в стволе мозга, особенно в средней линии и ростральной части среднего мозга. Компактная часть черной субстанции (SNc) и вентральная область покрышки (VTA) представляют собой два основных дофаминергических ядра в головном мозге. Основываясь на иммуногистохимическом количественном анализе ex vivo у людей, около 68% всех дофаминергических нейронов, идентифицированных в среднем мозге, были обнаружены в SNc и 12% в VTA. Аксоны дофаминергических нейронов топографически проецируются более или менее на весь передний мозг, при этом наибольшая плотность дофаминергических синапсов обнаруживается в стриатуме. Дофаминергические синапсы в основном модулируют и располагаются в виде решеток в областях-мишенях.
Какие методы магнитно-резонансной томографии позволяют дорполнять современные молекулярные исследования медиаторов мозга?
Представляют интерес четыре метода дофаминовой магнитно-резонасной томографии, которые до сих пор использовались у пациентов с шизофренией: нейромеланиновая, которая, как считается, измеряет долгосрочную функцию дофамина в дофаминергических ядрах; морфометрическая, который, как предполагается, измеряет объем дофаминергических ядер; диффузионная, которая, измеряющая структурную связность дофаминергических ядер на основе волокон; и функциональная магнитно-резонасная томография в состоянии покоя, зависящая от уровня оксигенации крови, которая измеряет функциональную связь дофаминергических ядер на основе коррелированных колебаний оксигенации крови.
Добавить комментарий