Прецизионная фармакология

Терминология 

Что означает термин "прецизионная фармакология"? 

"Прецизионная фармакология"- это новая концептуальная парадигма, направленная на изучение и прогнозирование всего эффекта молекулярного механизма действия, то есть, фармакологической динамики (Iyengar, R., et.al., 2012).  Для достижения полного понимания действия лекарств на системном уровне необходимо объединить данные о механизме заболевания, достижения прецизионной фармакологии и фармакологической динамики в единую модель, следуя парадигме "системной фармакологии".  

Зачем нужна "прецизионная фармакология"? 

Предполагается, что применение "прецизионной фармакологии" позволит достичь следующих целей: I) разработка многоцелевых терапевтических подходов для многофакторных полигенных заболеваний ( шизофрения, деменция и др.) ; и II) предоставление прогностических моделей/количественных рамок терапевтической эффективности и риска неблагоприятных событий для отдельных лиц в контексте прецизионной медицины.  

Что понимается под термином "системная фармакология"? 

"Системная фармакология" определяется как «наука о продвижении знаний о действии лекарств на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, организменном и популяционном уровнях». "Системная фармакология" - это интегративная междисциплинарная модель, дающая возможность исследовать действие лекарств через сети биологических путей, что позволяет разрабатывать прогностические модели характеристик фармакологической динамики и фармакологической кинетики для определенной молекулы (Zhao S, Iyengar R, 2012). Таким образом, традиционные процедуры здесь интегрированы в парадигму системной биологии для создания прогностических моделей всего эффекта (регулируемые процессы "вверх-вниз", "петли обратной связи") данного лекарства, от сигналов клеточных путей до выходных сигналов системы. Эта парадигма может привести к характеристике молекулярных сигнатур на основе путей, что позволит проводить механистическую стратификацию людей и пациентов для «стратифицированной терапии на основе путей»  (Harrold J., et.al., 2013). 

Что в медицине обозначается термином "компенсация"? 

"Компенсация" — это саморегулирующийся динамический противовес между регуляторными защитными механизмами и нарушающими стресс-индуцированными сигналами. Компенсация происходит как через структурные, так и через функциональные изменения и иерархически организована от субклеточного до клеточного уровня, органов и, в конечном итоге, систем. Компенсаторные механизмы направлены в первую очередь на защиту основных биологических и синтетических процессов, необходимых для выживания.

Системный биологический подход 

Чем полезна системная биология для исследований многофакторных заболеваний? 

Применение системной биологии для исследования многофакторных заболеваний начинается с выяснения всех сетей взаимодействия генов, поскольку сложные взаимодействия генов между собой и генов с окружающей средой на начальном этапе влияют на "биохимические пути", лежащие в основе патогенеза ( механизмов развития ) заболевания, с высокой степенью изменчивости у разных пациентов.  

Биоинформатика

Какую роль играет биоинформатика в моделировании биологических систем? 

Разработка современных инструментов вычислительных/биоинформатики  сделала возможным обнаружение статистических взаимодействий между генетическими локусами при изучении данных с помощью исследований ассоциаций по всему геному (GWAS). Исследовательские вычислительные платформы позволят количественно и динамически моделировать взаимодействующие биологические системы, активные на разных уровнях организации в пределах континуума , то есть от гомеостаза до отказа системы. Доступные в настоящее время статистические подходы облегчают исследователям предоставление профиля кластеров генов, связанных с несколькими биологическими процессами. Растет число технологий, позволяющих оптимизировать сбор данных из одного образца биологической жидкости или ткани, предоставляя мультимодальное профилирование, такое как геномное/эпигеномное, транскриптомное, микроРНКомное, протеомное и метаболомное/липидомное. Картографирование молекулярных нерегулируемых путей должно осуществляться с использованием панелей на основе путей, которые содержат множественные комбинации массивов, охватывающих несколько генов, чтобы отслеживать их прямые продукты экспрессии и наиболее значимые взаимодействия генов. Добавление четвертого измерения – времени – в область структурной биологии позволит отслеживать компенсаторные механизмы, ответственные за сохранение гомеостаза и его динамические изменения с течением времени. Кроме того, существует гетерогенное перекрестное взаимодействие между путями периферии и центральной нервной системы, основанное, например, на врожденно-адаптивной иммунной системе и сетях протеостаза. 

Нарушение гомеостаза

Потеря гомеостаза, в конечном итоге приводящая к динамическому патологическому состоянию, состоит из разрушения одного или нескольких динамических путей гомеостаза, а именно «стрессовых реакций», возникающих в первую очередь из-за не адаптивных реакций, а затем из-за отказа компенсаторных механизмов (декомпенсации).

Изменчивость ответа на препараты

Чем обусловлен изменчивость эффекта одного и того же препарата на разных людей? 

Существование высокой изменчивости, как на уровне разных людей, так им отдельного индивидуума, лежащей в основе генетического/эпигенетического различного фона, в первую очередь влияет на механизм действия изучаемого препарата. Этот процесс выделения разных категорий разработки препарата опирается на «омические» науки и направлен на достижение персонализированных прогностических моделей терапевтических эффектов, побочных эффектов и неблагоприятных событий - осложнений.  

Литература

Harrold JM, Ramanathan M, Mager DE, Network-based approaches in drug discovery and early development, Clin. Pharmacol. Ther 94 (2013) 651–658, 

Iyengar, R., Zhao, S., Chung, S. W., Mager, D. E., & Gallo, J. M. (2012). Merging systems biology with pharmacodynamics. Science translational medicine, 4(126), 126ps7-126ps7.

Zhao S, Iyengar R, Systems pharmacology: network analysis to identify multiscale mechanisms of drug action, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 52 (2012) 505–521,