Префронтальный кортекс и его функции

        Префронтальный кортекс (PFC) осознанно направляет мысли, эмоции и действия, организуя ответы мозга через обширные корковые и подкорковые проекции. Сети нейронов PFC способны представлять цели в отсутствие стимуляции со стороны окружающей среды, обеспечивая большие возможности для абстракции и ингибирования ( торможения, подавления ).  Эти способности PFC наиболее ослаблены в психических заболеваниях.

        PFC у приматов функционально специализирован: дорсолатеральные области регулируют познавательные процессы  и поведение (действие); вентромедиальные регионы ( включая орбитальный префронтальный кортекс ) - контролируют эмоции.  Передние медиальные зоны PFC важны для мониторинга ошибок , а расположенные более впереди регионы , необходимы для понимания того, что дейтсвительно реально (так называемый мониторинг реальности).  Таким образом, повреждения дорсального и / или латерального PFC приводят к дефициту рабочей памяти (наш ментальный блокнот), нарушают процессы  регулирования внимания (смещение, разделение , поддержание и подавление отвлекающих факторов), а также в планировании , организации и реализации действий.  Дорсолатеральный PFC имеет решающее значение для формирования абстракции (например, категоризации) и когнитивных аспектов принятия решений более высокого порядка, способствуя проницательности.  Эти области PFC также важны для кодирования и поиска воспоминаний (извлечение из памяти) и для подавления несоответствующих ( незначимых ) воспоминаний ("проактивных помех"). Таким образом, большие двусторонние поражения дорсолатерального PFC вызывают глубокие нарушения в когнитивной сфере.  Напротив, поражения вентрального PFC приводят к расторможенному эмоциональному состоянию, например, к ослаблению регуляции агрессивных и сексуальных импульсов и изменению реакции на вознаграждение и наказание. Повреждение вентромедиального  PFC в начале развития мозга даже связано с социопатией.

       У людей также имеет место специализация по полушариям, а левое полушарие специализируется на генерации языка и, возможно, других познавательных и эмоциональных процессах, а правое полушарие специализируется на подавлении поведения, мыслей и эмоций. Таким образом, поражения левого PFC часто ассоциируются с депрессией , тогда как поражения правого PFC связаны с расторможенным профилем.  Например, поражения правого PFC связаны с рискованным поведением во время азартных игр, ослабленной способностью поддерживать внимание и с повышенной отвлекаемостью.  Было показано, что правый, нижний префронтальный кортекс имеет решающее значение для  контроля за импульсами, а транскраниальная магнитная стимуляция ( TMS)  этого региона  улучшает управление импульсами и позволяет преодолеть неспособность остановить импульсивные реакции у обычных (контрольных) субъектов.  Правый префронтальный кортекс  также активируется во время ассоциативного обучения, в то время как снижение активности в этой области связано с бредом у пациентов  и у нормальных добровольцев, получавших кетамин.

            PFC способен направлять мысли, поведение и эмоции, представляя цели и стимулы, которые не присутствуют в окружающей среде. Эти репрезентативные знания создаются сетями нейронов PFC, участвующих в рекуррентном возбуждении, настроенном интернейронами ГАМК ( GABA) Последние   исследования показали, что постоянная активность и настройка сетей PFC также глубоко могут изменяться катехоламинами: норэпинефрином (NE) и дофамином (DA). Это тонкий и высокочувствительный процесс, при котором слишком мало или слишком много NE или DA сильно ухудшают функцию PFC.

           В течение почти 30 лет было известно, что катехоламины необходимы для функционирования  памяти и дорсолатерального PFC. Уровни катехоламинов изменяются в префронтальном кортексе  в зависимости от состояния возбуждения и, вероятно, ответственны за многие изменения функций , контролируемых PFC в связи  с изменяющимися требованиями к окружающей среде.

           В состояния тревоги, клетки NE и DA в стволе мозга увеличивают частоту своих вспышек  до стимулов к действиям  в окружающей среде в зависимости от поведенческого значения и / или значимости вознаграждения.  Таким образом, оптимальные уровни катехоламинов, вероятно, необходимы для модуляции сетей PFC в аварийном  состоянии. Напротив, неадекватные уровни катехоламинов имеют место тогда ,  когда человек устал или испытывает сонливость, поскольку клетки NE испускают сигналы  очень медленно во время сна  REM или покоя.  Нейроны locus coeruleus (LC) имеют очень высокий уровень исходных вспышек, когда человек встревожен или возбужден. Эти шаблоны вспышек согласуются с биохимическими исследованиями PFC, в результате чего воздействие даже довольно мягкого неконтролируемого напряжения приводит к высоким уровням высвобождения NE и DA в PFC.  В соответствии с этими выводами полезные действия NE происходят в альфа-2A-рецепторах с высоким сродством к NE, тогда как более низкая аффинность альфа-1 и бета-рецепторов способствуют отрицательным последствиям для функции PFC например, как это наблюдается во время стресса.

         Функции памяти дорсолатерального PFC очень чувствительны к изменениям уровня катехоламинов. Катехоламины в латеральном PFC также важны для чувствительных к сдвигу свойств этого региона, при этом DA необходим для концентрации внимания , а NE, вероятно, для его переключения. NE необходим  для операций более вентролатерального PFC, включая торможение поведения. Исследования "операций разворота" орбитального PFC показывают, что серотонин особенно важен для этого региона ( более детальные анализы показывают, что катехоламины также влияют на некоторые орбитальные функции).

             Оптимальная пространственная рабочая память требует постоянного возбуждения сети пирамидальных нейронов PFC в течение периода задержки, когда правильное пространственное местоположение должно быть «в уме». Эта сеть также должна отображать пространственную специфику, а не активность  в течение периода задержки, следующего за другими пространственными местоположениями. Оптимальные уровни NE и DA вносят особый вклад в эти физиологические процессы: умеренные уровни NE усиливают стойкий тонус  для предпочтительного пространственного направления посредством действий на постсинаптических альфа-2A-рецепторах, которые имеют высокое сродство к NE.  Напротив, умеренные уровни DA подавляют реакции нейрона на неподтвержденные пространственные направления посредством действий на D1-рецепторах.  Таким образом, альфа-2А рецептор усиливает «сигналы», а D1 рецептор - уменьшает «шум».  Эти процессы  осуществляются с помощью противоположных воздействий на сигнализацию с циклическим нуклеотид-стробируемым ионным каналом (HCN), активируемым cAMP-гиперполяризацией,  альфа-2A-рецепторами, ингибирующими сигнализацию cAMP-HCN, что приводит к усилению общих сетевых входов на шипики дендритов   , и D1-рецепторы, стимулирующие передачу сигналов cAMP-HCN ( ослабление несвязанных входных данных на разных шипиках дендритов). Основываясь на этих исследованиях у животных, агонист альфа-2А - гуанфацин, в настоящее время широко используется в США для лечения нарушений PFC у людей. Было показано, что терапевтический эффект гуанфацина не зависит от его седативных эффектов и, вероятно, возникают из-за действий непосредственно в PFC.  Агонисты D1, возможно, исключая арипипразол,  еще не доступны для испытаний на людях, но , вероятно , не могут быть идеальным лекарством, поскольку оптимальная стимуляция рецептора D1, вероятно, требует динамических изменений, основанных на когнитивных потребностях, а не на устойчивом состоянии, обеспечиваемом лекарственной терапией.

            Высокие уровни высвобождения NE и DA в PFC во время стресса разрушают физиологию и функцию сети PFC.  Высокие уровни выброса NE во время стресса затрагивают адренорецепторы с низким сродством к NE, то есть альфа-1 и бета-рецепторы. Стимуляция рецепторов альфа-1 или бета-1 нарушает функции PFC, а также подобный эффект имеют очень высокие уровни стимуляции DA D1-рецептора. Эти отрицательные эффекты происходят посредством избыточной сигнализации канала cAMP-HCN ), а также путем активации фосфотидил-инозитол-протеинкиназы С. Высокие уровни генерации цАМФ во время стрессового воздействия открывают большое количество HCN-каналов, ослабляя как предпочтительные, так и неподтвержденные входы в клетку, что приводит к обрушению сети.  Разнообразные методы лечения повышают скорость отключения сети cAMP, и сетевая активность восстанавливается, если каналы HCN блокируются. Высокие уровни цАМФ могут также способствовать передаче фосфотидил-инозита, например, путем фосфорилирования рецепторов IP3. Таким образом, эти внутриклеточные пути действуют совместно, вызывая быструю и заметную потерю функциональной активности PFC. 

          Протеинкиназа С активируется серией химических реакций. Нейротрансмиттерные рецепторы на клеточных мембранах (например, норадренергический альфа-1-рецептор, серотонинергический 5HT 2Aрецептор или метаботропные глутаматные рецепторы), соединяются с белками Gq, которые, в свою очередь, активируют фосфолипазу C. Фосфолипаза C, в свою очередь, расщепляет PIP2 с образованием IP3 и DAG. IP3 взаимодействует с рецепторами эндоплазматического ретикулума для высвобождения кальция из внутриклеточных накоплений.  Выделенный кальций затем облегчает транслокацию протеинкиназы C в клеточную мембрану, где она активируется DAG. Важно отметить, что фермент, называемый киназой DAG, ингибирует активность этого пути, фосфорилируя DAG в качестве начального этапа рециркуляции DAG обратно в PIP2.  Таким образом, киназа DAG снижает активность протеинкиназы С. Другим важным молекулярным тормозом на этом пути является регулятор сигнала G белка 4 (RGS4), который ингибирует Gq и сигнализирует об этом через этот путь ( как киназы RGS4, так и DAG изменяются при психических заболеваниях).

             Базовые уровни внутриклеточного высвобождения кальция жизненно важны для функций нейронов, таких как высвобождение трансмиттера из аксонных терминалов. Эти пути также, вероятно, связаны с контролем возбудимости нейронов в PFC . Однако высокие уровни внутриклеточной передачи белка киназы С быстро и заметно ухудшают префронтальную кору.  Активность РКС повышается в PFC после воздействия даже довольно мягкого, неконтролируемого стресса. Усилие стресса увеличивает высвобождение норэпинефрина в PFC , которое стимулирует альфа-1-рецепторы и активирует сигнальный путь фосфотидил-инозита. Эти эффекты значительно ухудшают префронтальную функцию. Таким образом, префронтальные кортикальные когнитивные дефициты наблюдаются после воздействия стресса, стимуляции альфа-1-рецепторов или прямой активации РКС в PFC. И наоборот, ингибирование РКС восстанавливает префронтальную когнитивную функцию после всех этих состояний.  Отрицательные эффекты активации PKC также наблюдаются на уровне одиночных клеток, где обстрел префронтальных кортикальных нейронов во время когнитивных задач заметно снижается путем активации PKC и восстанавливается ингибированием РКС.  Ингибирование PKC также улучшает работоспособность памяти у пожилых животных, у которых, возможно, повышается сигнализация PKC с возрастом. Активация рычага IP3 этого сигнального пути также подавляет возбуждение PFC-нейронов. Визуализация  кальция и внутриклеточные записи из нейронов слоя V в препарате кусочков PFC показывают подавление клеточных вспышек, когда кальциевая волна вторгается в сому и открывает SK-каналы. И наоборот, блокада рецепторов IP3 в PFC улучшает характеристики замедленного чередования. Таким образом, способность PFC регулировать эмоции, мысли и действия заметно ухудшается из-за гиперактивности  фосфотидил-инозитол-протеинкиназы С.

          Хроническое воздействие стресса приводит к ретракции префронтальных кортикальных дендритов и потере дендритных шипов. Эта потеря серого вещества, по-видимому, связана с повышением уровня сигнальной передачи белка киназы С. Протеинкиназа С также взаимодействует с другими внутриклеточными путями, такими как гликогенсинтаза 3 и ERK MAP киназные пути, которые регулируют выживаемость клеток. Эти данные очень важны для психических заболеваний, так как происходит потеря серого вещества PFC как при шизофрении, так и при биполярном расстройстве.

        Многие распространенные симптомы психических заболеваний, например, отвлекаемость, плохая концентрация, потеря проницательности, плохой мониторинг ошибок и тестирование на действительность, слабое эмоциональное регулирование, забывчивость, дезорганизация, являются признаками дисфункции PFC.

         

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв