Препараты для лечения алкоголизма

Для пациента и его родственников

С какой целью и какие препараты используются для лечения алкоголизма?  Какой механизм действия дисульфирама и налтрексона? На какие симптомы алкоголизма влияет налтрексон?  Какой механизм действия акампросата? 

За последние несколько десятилетий для лечения алкоголизма было доступно несколько препаратов. Эти препараты включают в себя лекарства для уменьшения или прекращения тяжелых симптомов отмены алкоголя во время алкогольной детоксикации, а также восстановительные лекарства для уменьшения тяги к алкоголю и поддержки воздержания. Однако, не существует лекарства, которое полностью нейтрализует неблагоприятные эффекты чрезмерного количества алкоголя. Известно, что многие из препаратов, предложенных для лечения алкоголизма проявляют некоторые вредные побочные эффекты или эффективны только при определенных состояниях. В настоящее время используются такие препараты, как дисульфирам, налтрексон и акампросат. Дисульфирам, открытый в 1920 году ( Adams H. & Ludwig M. , 1930 ) и одобренный в 1951 году, до сих пор используется для лечения хронического алкоголизма. Несмотря на противоречивые результаты, это был единственный препарат, который врачи могли предложить своим пациентам-алкоголикам для преодоления алкоголизма на протяжении более четырех десятилетий. В 1994 году FDA одобрило еще один пероральный препарат Налтрексон для лечения алкоголизма и опиоидной зависимости. Налтрексон связывается с опиоидными рецепторами и ослабляет приятные ощущения, связанные с употреблением алкоголя. Сообщаось также, что этот препарат снижает тягу к алкоголю. В 2006 году была одобрена формула налтрексона с пролонгированным высвобождением. Близкими по значению препаратами, которые используются для той же цели, являются Метилналтрексон и Налмефен. Налтрексон продается под торговыми наименованиями Revia и Vivitrol и используется для лечения алкоголизма.  Было показано, что он предотвращает чрезмерное употребление алкоголя, уменьшая объем и количество дней употребления алкоголя. Другой препарат, акампросат, был одобрен в 2006 году и использовался вместе с психотерапией при лечении алкогольной зависимости (Plosker G.,, 2015 ). Он продается под торговой маркой Campral и, как полагают, стабилизирует баланс нейротрансмиттеров в мозге, который в противном случае был бы нарушен при отмене алкоголя. Акампросат работает лучше всего в сочетании с психосоциальной поддержкой и может способствовать сокращению потребления, а также полному воздержанию. 

Для врача

Как алкоголь влаияет на различные органы? Какие опасные побочные эффекты возникают при сочетании дисульфирама с алкоголем? Какой механизм действия дисульфирама и прегабалина? Стоит ли лечить алкогольную зависимость топираматом или кветиапином? Какие показания к назначению прегабалина?

Чрезмерное употребление алкоголя напрямую влияет на функцию мозга и вызывает психические расстройства, включая депрессию, тревожность, психозы, алкогольную деградацию личности, расстройства сна, полиневриты и деменцию (Shivani R, et.al., 2002).  Частый прием алкоголя  влияет на другие органы, такие как кишечник, печень, поджелудочная железа и сердце, способствуя эндотоксемии, прогрессированию заболевания печени, панкреатиту, аритмиям, инсульту, высокому артериальному давлению и кардиомиопатии. Дисульфирам  ингибирует фермент митохондриальной альдегиддегидрогеназы с низким значением Km (константа Михаэлиса) для ацетальдегида. Дисульфирам в присутствии алкоголя, даже в небольших количествах, вызывает приливы, пульсирующую головную боль, затрудненное дыхание, тошноту, обильную рвоту, потоотделение и жажду. Боль в груди, учащенное сердцебиение, нечеткость зрения и спутанность сознания - другие симптомы. Тяжелые побочные эффекты могут включать: угнетение дыхания, сердечно-сосудистый коллапс, аритмии, инфаркт миокарда, острую застойную сердечную недостаточность, потерю сознания, судороги и смерть. Аналогичным образом наблюдалась тяжелая аксональная полинейропатия, затрагивающая черепные нервы, которая развивалась в течение нескольких недель после регулярной дозировки 500 мг/день дисульфирама (Santos T,et.al., 2016). Налтрексон и его активный метаболит 6β налтрексол являются агонистами μ-опиоидных (MOR), κ-опиоидных (KOR) и, в меньшей степени, δ-опиоидных рецепторов (Niciu MJ, Arias AJ., 2013). Помимо одобренных FDA лекарств, доступно много других лекарств: флуоксетин, дулоксетин, тиагабин, левитриацетам, габапентин, прегабалин, сертралин, циталопрам, ритансерин, арипипразол, ондансетрон, кветиапин, налмефен и топирамат. Эффективность кветиапина была оценена для лечения акатизии (непроизвольных движений тела) у пациентов с очень выраженным алкоголизмом. Было показано, что он облегчает симптомы акатизии в клиническом исследовании. Лечение кветиапином постепенно снижало возникновение акатизии у пациентов с алкогольной зависимостью без симптомов депрессии и с течением времени у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у которых наблюдались клинически значимые симптомы депрессии (Kurlawala Z, et.al., 2016). Однако, пациенты, характеризующиеся поздним возрастом начала проблемы с алкоголем и низкой степенью алкогольной зависимости, не получили пользы от кветиапина. Прегабалин [(3 S ) -3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота] — это лекарственный препарат, продаваемый под торговой маркой Lyrica, для лечения эпилепсии, невропатической боли, фибромиалгии и генерализованных тревожных расстройств. Кроме того, прегабалин можно использовать для лечения синдрома беспокойных ног , профилактики мигрени, социальных тревожных расстройств и синдрома отмены алкоголя. Эффекты прегабалина аналогичны эффектам налтрексона в улучшении индексов употребления алкоголя, частоты рецидивов и оценок тяги (Patel R, et.al., 2016). К распространенным побочным эффектам относятся: сонливость, спутанность сознания, память, плохая координация движений, сухость во рту, зрение, увеличение веса, а потенциально серьезные побочные эффекты включают ангионевротический отек и злоупотребление наркотиками. 

Для исследователя

Способствует ли прием алкоголя онкологическим заболеваниям? Какие психотропные препараты предложены для лечения алкогольной зависимости? Возможен ли на фоне приема дисульфирама психоз? Как акампросат влияет на глутаматергическую систему?

Метаанализ 53 исследований показал, что у женщин употребление 4 или более напитков в день увеличивает риск развития рака молочной железы на 46%, и этот риск увеличивается на 7% на каждые дополнительные 10 граммов потребляемого алкоголя (Hamajima N, et.al., 2002). Обзоры текущей литературы показывают, что многие препараты, такие как антиконвульсанты, антипсихотики и антидепрессанты, проходят клинические испытания для лечения алкогольной зависимости.   Основной метаболит дисульфирама (диэтилдитиокарбамат) является ингибитором дофамин-β-гидроксилазы, фермента, который катализирует метаболизм дофамина в норадреналин, что приводит к психозу, но это может быть редким эффектом в зависимости от семейного анамнеза психоза (Mohapatra S, Rath N., 2017). Однократное введение комбинации налтрексона и мезил сальвинорина B (MSB, длительно действующий деацетилированный метаболит галлюциногенного рекреационного наркотика сальвинорина A) значительно снизило потребление алкоголя после 3 недель хронического эскалационного употребления алкоголя (CED) в дозах ниже индивидуальных эффективных доз (Zhou Y, et.al., 2017). Акампросат в высоких концентрациях, значительно превышающих те, которые встречаются клинически (1–3 мкМ), как сообщается, подавляет реакции, активируемые рецепторами глутамата (1 мМ), усиливает функцию рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) (300 мкМ) и проявляет слабый антагонизм рецептора NMDA с частичным агонизмом полиаминового участка рецептора NMDA. В открытом контролируемом исследовании тридцать пациентов получали 75 мг топирамата в день в дополнение к психотерапевтическому лечению по сравнению с контрольной группой. После 4–6 недель мониторинга симптомов депрессии, тревоги и тяги они обнаружили, что у пациентов, получавших топирамат, наблюдалось заметное ослабления симптомов депрессии, тревоги и обсессивно-компульсивного пьянства по сравнению с контрольной группой. Кроме того, было показано, что частота рецидивов была ниже у пациентов, получавших топирамат, что позволяет предположить, что низкая доза топирамата была эффективна в снижении тяги, симптомов депрессии и тревоги (Paparrigopoulos T, et.al., 2011). D. Baltieri et al. ( 2008) провели сравнительное исследование топирамата и налтрексона для лечения алкогольной зависимости. В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали либо топирамат (300 мг/день), либо налтрексон (50 мг/день), либо плацебо. По сравнению с теми, кто получал налтрексон и плацебо, пациенты, получавшие топирамат, показали сокращение времени рецидива, кумулятивной продолжительности воздержания и снижение потребления алкоголя, что позволяет предположить, что топирамат более эффективен, чем налтрексон, в профилактике рецидива алкоголизма 

Литература 

Adams HA, Ludwig M. Method of Manufacturing Tetra-alkylated Thiuramdisulphides. 1782111 US Patent. 1930

Baltieri DA, Daro FR, Ribeiro PL, de Andrade AG. Comparing topiramate with naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Addiction. 2008;103(12):2035–44.

Hamajima N, Hirose K, Tajima K, Rohan T, Calle EE, Heath CW, Jr, et al. Alcohol, tobacco and breast cancer-collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease. Br J Cancer. 2002;87(11):1234–45.

Kurlawala Z, Vatsalya V. Heavy Alcohol Drinking Associated Akathisia and Management with Quetiapine XR in Alcohol Dependent Patients. J Addict. 2016;2016:6028971.

Mohapatra S, Rath NR. Disulfiram induced psychosis. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. 2017;15(1):68–69.

Niciu MJ, Arias AJ. Targeted Opioid Receptor Antagonists in the Treatment of Alcohol Use Disorders. CNS Drugs. 2013;27(10):777–787

Paparrigopoulos T, Tzavellas E, Karaiskos D, Kourlaba G, Liappas L. Treatment of alcohol dependence with low-dose topiramate: an open label controlled study. BMC Psychiatry. 2011;41:1–7

Patel R, Dickenson AH. Mechanisms of the gabapentinoids and α2δ-1 calcium channel subunit in neuropathic pain. Pharmacology Research & Perspectives. 2016;4:e00205.

Plosker GL. Acamprosate: A Review of Its Use in Alcohol Dependence. Drugs. 2015;75(11):1255–68

Santos T, Martins-Campos A, Morais H. Sensory-motor axonal polyneuropathy involving cranial nerves: An uncommon manifestation of disulfiram toxicity. Clin Neurol Neurosurg. 2016;152:12–15.

Shivani R, Goldsmith RJ, Anthenelli RM. Alcoholism and Psychiatric Disorders: Diagnostic Challenges. Alcohol Research & Health. 2002;26(2):90–98.

Zhou Y, Cowley RS, Ben K, Prisinzano TE, Kreek MJ. Synergistic blockade of alcohol escalation drinking in mice by a combination of novel kappa opioid receptor agonist Mesyl Salvinorin B and naltrexone. Brain Res. 2017;1662:75–86