Открытие и разработка лекарств — дело дорогое, отнимающее много времени и рискованное. Средняя стоимость вывода нового препарата на рынок оценивается в 1,24 миллиарда долларов. Традиционные стратегии разработки лекарств можно условно разделить на четыре этапа: открытие лекарств, доклинические исследования, клинические испытания и постмаркетинговый мониторинг безопасности. Из-за нормативных требований в отношении безопасности, эффективности и качества исследований на животных и клинических испытаний время, необходимое для разработки нового препарата, составляет примерно 12–17 лет. Однако процесс репозиционирования препарата значительно экономит время разработки. Исследователям требуется всего около 3–12 лет, чтобы разработать старый препарат для нового лечения. Кроме того, стоимость репозиционирования лекарств намного ниже, чем стоимость разработки традиционных лекарств. Эта стратегия предоставляет многим научно-исследовательским учреждениям возможность разрабатывать лекарства с меньшими инвестициями. Поэтому, чтобы ускорить процесс разработки лекарств, снизить риск неудач и снизить затраты, фармацевтические компании приняли репозиционирование лекарств в качестве эффективной альтернативы.
Целью репозиционирования лекарств является определение новых показаний для старых лекарств, которые можно разделить на следующие категории: (i) лекарства, успешно продаваемые на рынке. (ii) препараты, не имеющие особых показаний и проблем с безопасностью в клинических испытаниях. (iii) п репараты, производство которых прекращено из-за бюджета и по другим причинам. По сравнению с традиционным открытием новых лекарств, репозиционирование лекарств может позволить перейти к этапу II, тем самым сократив время выхода на рынок и снизив инвестиционные затраты.
По сравнению с традиционным поиском лекарств de novo повторное использование лекарств стало привлекательной стратегией открытия лекарств из-за его низкой стоимости и высокой эффективности. Благодаря всестороннему анализу кандидатов, которые были идентифицированы с потенциалом репозиционирования лекарств, было обнаружено, что, хотя некоторые лекарства не демонстрируют очевидных преимуществ при первоначальных показаниях, они могут оказывать более очевидные эффекты при других заболеваниях. Кроме того, некоторые препараты обладают синергетическим эффектом, повышая клиническую эффективность при комбинированном применении. В частности, было подтверждено, что репозиционирование лекарств имеет преимущества и ценность в условиях текущей чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, такой как пандемия COVID-19, что доказало большой потенциал репозиционирования лекарств.
Лекарства, перепозиционированные для лечения болезни Альцгеймера
Кармустин был одобрен FDA для лечения рака мозга и оказался эффективным при болезни Альцгеймера. В качестве алкилирующего агента кармустин индуцирует сшивание пары оснований в ДНК . Он ингибирует репликацию раковых клеток, препятствуя нормальному процессу репликации ДНК . Исследование изменения положения лекарств показывает, что кармустин в основном регулирует АРР, чтобы уменьшить агрегацию амилоида-β (Aβ) . По сравнению с контрольной группой в нейральном эксперименте кармустин значительно снижал нормализованный уровень Aβ в клетках . Экспериментальный вывод резюмирует, что длительное применение кармустинав нетоксичной дозе может снижать выработку Aβ для достижения цели лечения AD. Кроме того, кармустин взаимодействует с секретазой независимо, что позволяет избежать побочных эффектов, вызванных нецелевым действием. Это повышает безопасность препарата при лечении AD.
Кармустин воздействует на разные мишени, демонстрируя, что стратегия перепрофилирования препарата основана на полифармакологии. Бексаротин - является агонистом ретиноидного рецептора X (RXR), который увеличивает экспрессию аполипопротеина E (ApoE) и микроглиальный фагоцитоз. Он был одобрен FDA для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL). Механизмы противоракового действия включают ингибирование прогрессирования клеточного цикла, ингибирование ангиогенеза и метастазирования . В 2016 году Кришна и его коллеги обнаружили, что BEXA может восстанавливать когнитивные функции за счет снижения уровня холестерина и Aβ .стать важным препаратом для лечения AD. Основной механизм действия заключается в том, что RXR участвует в формировании липопротеиновых частиц, родственных ApoE, и способствует деградации Aβ. Агонисты этих рецепторов также способствуют фагоцитозу микроглией и макрофагами. Исследование показывает, что BEXA воздействует на определенные цели, но переназначает различные условия заболевания. Тамибаротен является агонистом рецептора ретиноевой кислоты (RAR), и он был одобрен в Японии для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (APL) . Поскольку Тамибаротен представляет собой синтетический ретиноид, он может регулировать иммунную систему и снижать уровень воспалительных цитокинов и хемокинов, которые контролируют избыточную стимуляцию астроцитов и микроглии вокруг бляшек антител. Сообщается, что у тамибаротен меньше побочных эффектов, чем у других ретиноидов, поэтому он считается многообещающим лекарственным средством для лечения БА. Сообщенные результаты убедительно свидетельствуют о том, что тамибаротен может привести к нарушению расщепления β-секретазы и снижению продукции Aβ . Тамибаротен контролирует несколько генов-мишеней, вовлеченных в патологию AD. Механизмы действия препарата показали, что стратегия перепрофилирования связана с полифармакологией.
Ацитретин снижает экспрессию STAT1 и STAT3-зависимой передачи сигналов, которые мешают пути JAK. В модели AD у трансгенных мышей ретиноиды приводили к увеличению экспрессии ADAM10. Следовательно, систематические ретиноиды, особенно ацитретин , представляют собой ценную терапевтическую стратегию для лечения БА. Следует отметить, что по сравнению с группой плацебо ацитретин в целом безопасен и хорошо переносится в клинических исследованиях . Этот результат предварительно доказывает, что цитретин кажется идеальным препаратом-кандидатом для лечения AD. Поскольку ацитретин действует на несколько мишеней, относящихся к множеству путей развития заболевания, стратегия перепрофилирования основана на полифармакологии.
Иматиниб является селективным ингибитором тирозинкиназы. Это также препарат первой линии для лечения хронического миелоидного лейкоза и гастроинтестинальных стромальных опухолей . Исследования показали, что иматиниб можно использовать для лечения болезни Альцгеймера из-за вмешательства в сигнальный путь c-Abl/p73 и снижения фосфорилирования тау-белка в нейронах гиппокампа. Стратегия перепрофилирования также связана с полифармакологией препарата. Однако было доказано , что иматиниб эффективно снижает выработку Aβ in vitro и на животных моделях, но не у людей, поэтому необходимы дальнейшие исследования.
Добавить комментарий