В истории психиатрии идентификация патологических оснований болезни приводила к категориальным различиям функциональных и органических состояний, визуализируя патологию, как правило, в посмертной ткани, что и представляло собой кардинальный критерий дифференции "функционального" и "органического". Следовательно, большинство нейропсихиатрических ( психоневрологических ) расстройств считались «функциональными», поскольку не было обнаружено видимых неврологических стигматов органического поражения мозга. Только в 1906 году, когда новый класс красителей, разработанных для промышленного использования, позволил Алоису Альцгеймеру, психиатру, обученному невропатологии, работающему в Мюнхенском университете под руководством Эмиля Крепелина - основателя современных психиатрических диагнозов, применить специальный метод к вскрытию мозговой ткани с целью постановки по сути первого патологического диагноза психического расстройства. Мы являемся свидетелями того, как прогресс в биомедицинских исследованиях зависит от технологических разработок.
Ученые уже давно пытаются понять этиологию и патогенез шизофрении и найти биомаркеры, которые могли бы идентифицировать эту болезнь на ранней стадии ее возникновения.Многочисленные посмертные и in vivo исследования, проведенные с помощью структурной и функциональной нейровизуализации показали раннее вовлечение гиппокампа в патогенез шизофрении. Ранняя фаза болезни и то, как пациенты развиваются из якобы нормальных в больных во время преморбидной фазой ( чтобы соответствовать критериям DSM для шизофрении и связанных с ней психотических расстройств) , неполностью характеризуется и плохо понимается.
Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что шизофрения представляет собой сложноерасстройство, связанное с отклонениями в развити и отражающее взаимосвязь генетических факторов и окружающей среды. Иными словами, некоторая комбинация аллелей риска (в форме SNP) и de novo или наследственных мутаций или вариантов количества копий влияет на развитие мозга, формируя диатез для шизофрении с учетом факторов окружающей среды. Также весьма вероятно, что может быть несколько различных этиологических факторов , которые фенотипически сходятся, чтобы вызвать симптомы шизофрении.
В то время, как генетические и ранние факторы развития способствуют формированию "диатеза шизофрении", его фенотип явно не проявляется до полового созревания, причем симптомы шизофрении обычно появляются постепенно, часто незаметно, как бы "вырастая" из подросткового возраста во время "вхождения" во взрослую жизнь.
Терапевтический пессимизм исторически окрашенных перспектив в отношении прогнозов течения , исхода и эффективности лечения шизофрении общеизвестен , но более поздние исследования (в 1990-х и начала XXI века) первого эпизода и ранней стадии болезни показали, что ремиссия и восстановление после купирования острого психоза вполне возможны, если пациенты получают быстрое и адекватное лечение. Также известно, что продолжительность активной фазы заболевания до лечения значительно влияет на ответ , то есть определяет результат лечения. Более длительная продолжительность существования психотических симптомов до начала лечения связана и с более длительным временем формирования и более плохим качеством ремиссии.
В то время, как современные, даже клинические методы диагностики достаточно надежны и для эффективного лечения пациентов с первым эпизодом психоза ( тем самым как бы устанавливая стандарт терапии на этой стадией болезни), терапия субъектов, подозреваемых в том, что они находятся в антецедентных «продромальных» стадиях шизофрении - так называемых "клиническое состояние высокого риска" остается неадекватной и сложной для клинической реализации.
Исследования показывают, что не более 30% людей, которые соответствовали критериям "клинического высокого риска" развития шизофрении, в дальнейшем имеют психоз. Патогенетическая модель , которая характеризует прогрессирование шизофрении от преморбида через продромальные стадии до синдромального психоза исходит из нарушения регуляцию нейротрансмиссии глутамата, происходящую в области CA1 гиппокампа, которая повышает активность нейронов, отражающуюся на метаболизме и кровотоке, и при этом вызывает ослабление психотических симптомов и инициирует продромальный этап шизофрении. По мере того как это патологическое сохраняется, оно приводит патологический процесс к более позднему продромальному этапу, а затем психозу.
Известна гипотеза, согласно которой эволюция шизофрении - от преморбида через продромальные стадии до синдромального психоза - связывается с нарушением регуляции нейротрансмиссии глутамата, начиная с области CA1 гиппокампа, как индуктора запуска "ослабленных" ( "мягких" , "стертых" ) психотических симптомов, инициирующих переход к синдромальному психозу. По мере прогрессирования болезни этот патологический процесс расширяется до других областей гиппокампа и проекционных полей в других анатомических областях мозга , включая лобную кору, и индуцирует атрофический процесс, при котором гиппокампальный нейропиль повреждается , а интернейроны постепенно исчезают. Стоит сосредоточиться на гиппокампе, потому что исследования нейровизуализации продемонстрировали структурные (уменьшение объема, аномалии формы) и функциональные аномалии (повышенный метаболизм, измеряемый притоком крови и метаболизмом глюкозы) в медиальных височных структурах больных шизофренией (в частности, CA1 и subiculum - области переднего гиппокампа). Наложение анатомической картины гиперметаболизма гиппокампа и структурных изменений предполагало, что эти аномалии могут быть связаны с общим механизмом патогенеза.
Дифференциальная региональная уязвимость к эффектам блокады NMDA-рецепторов в цепи ( сетях ) гиппокампа может быть опосредована на молекулярном уровне увеличением плотности NMDA и AMPA-рецепторов в CA1 относительно субрегиона CA3, зубчатой извилины и энторинальной коры; а AMPA-рецепторы могут играть важную роль в последующем состоянии синапсов.
Гиперметаболизм в гиппокампе возникает до его атрофии, а изменение функциональных дефектов, вероятно, происходит перед развитием структурной патологии мозга. К тому же, в частности, "глутамат-восстановители" включают одобренные лекарственные средства, такие как ламотриджин или габапентин, а также экспериментальное соединение pomaglumetad (LY404309). Таким образом, можно профилактически влиять на пациентов с высоким риском развития психотических расстройств с целью нормализации гиперметаболизма гиппокампа и предотвращения развитие психоза и атрофии гиппокампа.
Сам процесс увеличения концентрации глутамата является реальной лекарственной мишенью , а глутамат-восстанавливающие агенты могут быть эффективными средствами профилактики шизофрении и , возможно, ее лечения на ранней фазе течения заболевания.
Добавить комментарий